Milza

Il farmaco ha mostrato benefici sostenuti in relazione alla funzione polmonare e alla riduzione di volume di milza e fegato

Milano - I risultati positivi di studi clinici a lungo termine, in aperto, hanno dimostrato che la terapia enzimatica sostitutiva a base di olipudasi alfa fornisce un miglioramento sostenuto della funzione polmonare (misurata dalla capacità di diffusione del monossido di carbonio nel polmone, o DLco) e una riduzione dei volumi della milza e del fegato in pazienti adulti e pediatrici con manifestazioni non neurologiche associate a malattia di Niemann-Pick di tipo A o di tipo B, patologie che sono definite anche come deficit di sfingomielinasi acida (ASMD).

Si tratta di risultati a 6,5 anni per cinque pazienti adulti con ASMD e a 2 anni per 20 pazienti pediatrici, oltre a quelli provenienti della fase di estensione dello studio studio open-label di Fase III ASCEND, condotto in pazienti adulti. Questi dati sono stati presentati al 18° appuntamento annuale WORLDSymposium, recentemente tenutosi a San Diego, in California.  

Risultati a lungo termine in pazienti adulti e pediatrici con ASMD

Uno studio a braccio singolo, in aperto e a lungo termine, ha arruolato cinque pazienti adulti e 20 pazienti pediatrici, tutti affetti da ASMD, da altri due diversi studi clinici. L'obiettivo primario di questo studio era quello di valutare la sicurezza di olipudasi alfa nei pazienti esposti a questa terapia enzimatica sostitutiva in fase di sperimentazione a lungo termine.

Cinque pazienti adulti con manifestazioni non neurologiche di ASMD, di età compresa tra 22 e 47 anni, hanno ricevuto olipudasi alfa in uno studio in aperto di Fase Ib. Dopo sei mesi, tutti e cinque i pazienti sono passati allo studio a lungo termine, in cui sono stati trattati con olipudasi alfa per un totale di 6,5 anni. I miglioramenti sono stati dimostrati in tutti i pazienti a 6,5 anni di follow-up. Quasi tutti gli eventi avversi sono stati lievi, senza eventi avversi gravi legati al trattamento, e tutti e cinque i pazienti sono tutt’ora arruolati nello studio a lungo termine. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati: dolore addominale, artralgia e nausea (tutti considerati correlati in quattro pazienti) e mal di testa (considerato correlato in tre pazienti).

Venti pazienti pediatrici con ASMD, di età compresa tra 1 e 17 anni, sono stati arruolati in uno studio di Fase II a braccio singolo, in aperto, in sette Paesi (ASCEND-Peds). Sono stati esclusi i bambini con malattia neurologica rapidamente progressiva. L'obiettivo primario dello studio era quello di valutare la sicurezza e la tollerabilità di olipudasi alfa con un regime a dosi crescenti per via endovenosa ogni due settimane per 64 settimane. Dopo lo studio in aperto ASCEND-Peds, tutti i pazienti hanno continuato il trattamento nello studio di sicurezza a lungo termine di olipudasi alfa. Questa sperimentazione ha dimostrato che il farmaco è stato generalmente ben tollerato nel corso dei due anni, con la maggior parte degli eventi avversi durante le settimane 65-104 lievi e moderati. Lo studio ha anche esplorato gli endpoint di efficacia della malattia polmonare progressiva e dell'ingrossamento della milza e del fegato. Tra i 9 pazienti in grado di eseguire test di funzionalità polmonare al basale, la percentuale prevista di DLco ha mostrato, al secondo anno, un aumento medio dal basale dello studio originale. Durante il secondo anno, i volumi della milza e del fegato hanno mostrato una diminuzione media dal basale dello studio originale.

Risultati in pazienti adulti con ASMD (periodo di estensione dello studio ASCEND)

Nello studio clinico in doppio cieco ASCEND, 36 pazienti sono stati randomizzati per ricevere olipudasi alfa o placebo. Nel periodo di analisi primaria (a 52 settimane), il primo endpoint primario indipendente, basato su DLco, è stato soddisfatto; pertanto, ASCEND è stato dichiarato positivo. L'altro endpoint primario indipendente, che misura l'effetto di olipudasi alfa sul volume della milza è stato raggiunto secondo il protocollo dello studio. Per gli Stati Uniti, l'endpoint del volume della milza è stato ulteriormente combinato con una misurazione dell'esito riferito dal paziente (PRO) dei sintomi associati all'ingrossamento della milza, misurazione basata sulla scala di punteggio Splenomegaly Related Score (SRS). Rispetto al basale, il punteggio SRS è migliorato in misura simile in entrambi i bracci olipudasi alfa e placebo; pertanto, questo endpoint combinato non è stato raggiunto. I risultati dell'analisi primaria sono stati precedentemente presentati all’American Society of Human Genetics (ASHG) 2020 Virtual Meeting.

Dopo l'analisi primaria di un anno, 33 pazienti adulti affetti da ASMD hanno completato un secondo anno nella fase di estensione in aperto, a braccio singolo, per valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di olipudasi alfa. I pazienti randomizzati a olipudasi alfa all'inizio dello studio (n=18) e che hanno continuato a ricevere il farmaco hanno mantenuto i benefici per tutto il secondo anno (tutti i valori sono riportati a partire dai valori di base dello studio originale).

"Questi ultimi risultati clinici mostrano che olipudasi alfa ha continuato a fornire miglioramenti nei marcatori chiave della progressione della malattia, per un periodo di tempo esteso”, ha dichiarato la prof.ssa Melissa Wasserstein, dell’Albert Einstein College of Medicine, principale sperimentatore dello studio ASCEND.

I pazienti precedentemente trattati con placebo (n=18) sono passati a olipudasi alfa, con un'escalation graduale della dose. A 2 anni, questi pazienti hanno ottenuto miglioramenti simili a quelli osservati nel gruppo olipudasi alfa nel periodo di analisi primaria.

Nel complesso, quasi tutti gli eventi avversi legati al trattamento sono stati lievi o moderati. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati mal di testa e transitori aumenti delle transaminasi (cioè, aumento dei livelli degli enzimi epatici). Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. 

In tutti gli studi di estensione in aperto, olipudasi alfa è stato somministrato con un regime a incremento, ogni due settimane per infusione endovenosa.

“L'ASMD può progressivamente portare a danni in più sistemi d'organo e il rischio di morte prematura spesso aumenta a mano a mano che i sintomi peggiorano”, ha dichiarato Alaa Hamed, Global Head of Medical Affairs, Rare Diseases, Sanofi. “Attualmente, i pazienti che vivono con questa malattia estremamente rara non hanno alcuna opzione di trattamento. Questi risultati dimostrano la promessa di olipudasi alfa di avere un impatto positivo sulla natura progressiva dell’ASMD, fornendo un miglioramento osservato a breve termine ma confermato in un periodo di follow-up esteso fino a 6,5 anni”.

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