Per la prima volta, un trattamento ha dimostrato di poter sopprimere gli effetti della mutazione genetica alla base della patologia. La molecola di Ionis è stata ceduta a Roche, che la porterà alla Fase III di sperimentazione

Londra (REGNO UNITO) – Un farmaco sperimentale, chiamato Ionis-HTTRx, potrebbe essere il primo a rallentare la progressione della malattia di Huntington (HD). I risultati positivi di un trial di Fase I/IIa si preannunciano determinanti per la devastante malattia genetica, e sono stati salutati come “enormemente significativi” perché è la prima volta che un farmaco dimostra di sopprimere gli effetti della mutazione che causa danni irreversibili al cervello. Attualmente, infatti, non esiste una cura per l'Huntington, sebbene vi siano farmaci che aiutano a gestire alcuni dei sintomi.

“I risultati di questo studio vanno al di là di ciò che avrei mai sperato. Sono di fondamentale importanza per i pazienti con malattia di Huntington e per le loro famiglie”, ha dichiarato la professoressa Sarah Tabrizi, direttore dell'Huntington's Disease Center dello University College London, che ha condotto la sperimentazione. La notizia ha provocato ondate di entusiasmo in tutto il mondo scientifico, perché il farmaco, un filamento sintetico del DNA, potrebbe potenzialmente essere adattato per colpire altri disturbi cerebrali incurabili come l'Alzheimer e il Parkinson. Il brevetto del farmaco, sviluppato dalla biotech californiana Ionis Pharmaceuticals, è stato ora ceduto a Roche per 45 milioni di dollari: sarà il colosso farmaceutico svizzero a portare il farmaco verso la Fase III e l'utilizzo clinico.

La malattia di Huntington è una condizione degenerativa congenita e incurabile, causata da un singolo gene difettoso. La maggior parte dei pazienti viene diagnosticata nella mezza età, con sintomi quali sbalzi d'umore, irritabilità e depressione. Con il progredire della malattia, i sintomi più gravi possono includere movimenti involontari a scatti (còrea), difficoltà cognitive, problemi a parlare e a deglutire, demenza e infine paralisi.

Si pensa che circa 12 persone su 100.000 siano colpite dalla malattia e se un genitore è portatore del gene difettoso c'è una probabilità del 50% che lo trasmetta alla prole. Alcuni pazienti con HD muoiono entro un decennio dalla diagnosi. “La maggior parte dei nostri pazienti sa cosa li attenderà nel loro futuro”, ha detto Ed Wild, scienziato dello University College London (UCL) e neurologo consulente presso l'Ospedale Nazionale di Neurologia e Neurochirurgia di Londra, che ha somministrato il farmaco nella sperimentazione.

Il gene mutato nella malattia di Huntington è noto come HTT e contiene le istruzioni che inducono le cellule e produrre una forma tossica della proteina chiamata huntingtina. Questo codice viene copiato da un filamento di RNA messaggero e inviato al meccanismo cellulare deputato alla produzione della proteina. Il farmaco Ionis-HTTRx agisce intercettando l'RNA messaggero e distruggendolo prima che la proteina dannosa possa essere prodotta, attenuando efficacemente gli effetti del gene HTT mutato. Perché il farmaco possa essere rilasciato nel cervello, deve essere iniettato nel fluido intorno alla colonna vertebrale (il liquor cefalorachidiano) utilizzando un ago di circa dieci centimetri.

Il professor John Hardy, neuroscienziato dell'UCL, non coinvolto nel trial, ha dichiarato: “se cinque anni fa mi avessero chiesto se questo meccanismo potesse funzionare, avrei assolutamente detto di no. Il fatto che funzioni è davvero notevole”. La sperimentazione ha coinvolto 46 uomini e donne con malattia di Huntington in fase iniziale, nel Regno Unito, in Germania e in Canada. I pazienti sono stati sottoposti a quattro iniezioni spinali a distanza di un mese e la dose di farmaco è stata aumentata ad ogni sessione; circa un quarto dei partecipanti ha ricevuto un'iniezione di placebo.

Dopo aver ricevuto Ionis-HTTRx, la concentrazione della proteina nociva nel fluido spinale è diminuita in modo significativo e in proporzione alla dose, e questo tipo di relazione strettamente correlata indica di solito che un farmaco sta avendo un effetto potente. “Per la prima volta una molecola ha abbassato il livello della proteina tossica che causa la malattia nel sistema nervoso, ed è stata sicura e ben tollerata”, ha dichiarato la professoressa Tabrizi al quotidiano britannico The Guardian. “Questo è probabilmente il momento più significativo nella storia della malattia di Huntington da quando il gene HTT è stato isolato”. Dopo più di un decennio di sviluppo preclinico di Ionis-HTTRx, questa prima sperimentazione umana del farmaco è iniziata alla fine del 2015: i risultati completi dello studio dovrebbero essere pubblicati in una rivista scientifica peer-reviewed il prossimo anno.

Lo studio, tuttavia, non aveva un numero sufficiente di partecipanti e non era abbastanza prolungato nel tempo per mostrare se i sintomi clinici dei pazienti fossero migliorati, ma ora Roche lancerà un importante trial di Fase III per verificarlo. Se la sperimentazione avrà successo, la professoressa Tabrizi ritiene che il farmaco potrà essere utilizzato nelle persone con il gene HTT mutato prima che si ammalino, probabilmente per fermare i sintomi. “Potrebbero avere solo bisogno di un impulso ogni tre o quattro mesi”, ha detto. “Un giorno, vorremmo poter prevenire la malattia”.

Il farmaco è un singolo filamento sintetico di DNA ingegnerizzato per attaccarsi all'RNA messaggero dell'huntingtina. Il successo inaspettato solleva la possibilità allettante che un simile approccio possa funzionare anche per altri disturbi degenerativi del cervello. “Il farmaco è come i Lego - ha detto Ed Wild - Puoi colpire qualsiasi proteina”. Per esempio, un filamento sintetico di DNA simile potrebbe colpire l'RNA messaggero che produce proteine amiloidi deformi o proteine tau nell'Alzheimer. “La sola Huntington è già abbastanza emozionante”, ha detto John Hardy, che per primo ha proposto che le proteine amiloidi svolgano un ruolo centrale nell'Alzheimer. “Non voglio esagerare troppo su questo, ma se il farmaco funziona per una malattia neurodegenerativa, perché non può funzionare per tante? Sono molto, molto entusiasta”.

La prof.ssa Giovanna Mallucci, direttore associato dell'UK Dementia Research Institute presso l'Università di Cambridge, ha descritto il lavoro come “uno straordinario passo in avanti” per le persone con malattia di Huntington e le loro famiglie. “Chiaramente, ci sarà molto interesse riguardo a una possibile applicazione per il trattamento di altre malattie neurodegenerative come l'Alzheimer”, ha aggiunto. Tuttavia, nella maggior parte degli altri disturbi, le cause genetiche sono complesse e non ancora del tutto comprese, il che le rende più difficili da modificare.

Si stima che in Italia siano circa 6-7.000 le persone affette da malattia di Huntington, e fra le 30mila e le 40mila siano a rischio di ammalarsi. La maggior parte dei pazienti con HD ha ereditato il gene mutato da un genitore, ma circa uno su cinque non ha una storia familiare della malattia. Per ulteriori informazioni, visita la sezione di OMaR dedicata alla malattia di Huntington.