Il confronto fra la terapia enzimatica sostitutiva e quella di riduzione del substrato

UDINE – La malattia di Gaucher è causata da un raro deficit ereditario dell'enzima glucocerebrosidasi. È l'unico tra i disturbi ultra-orfani per il quale quattro trattamenti sono attualmente riconosciuti da diverse autorità di regolamentazione per l'uso nella pratica clinica di routine. Fino ad ora questi trattamenti non sono stati valutati sistematicamente in studi randomizzati e controllati – ora ritenuti necessari per generare il più alto livello di evidenza clinica – sia a causa delle relativamente poche persone colpite in tutto il mondo, sia perché molte di loro hanno iniziato la terapia quando non c'erano alternative alla imiglucerasi.

Un team internazionale ha eseguito una ricerca in letteratura per selezionare tutti gli studi controllati randomizzati e quasi-randomizzati che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza della terapia enzimatica sostitutiva o di quella di riduzione del substrato, o di entrambe, in tutti i tipi di malattia di Gaucher. Anche due studiosi italiani hanno partecipato alla ricerca, pubblicata sulla rivista The Cochrane Database of Systematic Reviews: Bruno Bembi e Laura Deroma, del Centro di Coordinamento Regionale per le Malattie Rare dell'Azienda Ospedaliero-Universitaria “Santa Maria della Misericordia” di Udine.

Dei 488 studi recuperati dalle ricerche elettroniche, otto (con 300 partecipanti) hanno incontrato i criteri di inclusione e sono stati analizzati. I parametri di risposta sono stati limitati alla concentrazione di emoglobina, alla conta piastrinica, al volume della milza e del fegato e ai biomarcatori sierici (chitotriosidasi e CCL18).

Quattro studi hanno riferito le risposte alla terapia enzimatica sostitutiva di individui con malattia di Gaucher di tipo 1 precedentemente non trattati. Due studi hanno esaminato la terapia di sostituzione enzimatica di mantenimento nelle persone con malattia di tipo 1 stabile, precedentemente trattati per almeno due anni. Uno studio ha confrontato la terapia di riduzione del substrato rispetto alla terapia enzimatica sostitutiva e una loro combinazione come terapia di mantenimento in persone con malattia di tipo 1 precedentemente trattate con terapia di sostituzione enzimatica. Uno studio, infine, ha esaminato la terapia di riduzione del substrato in persone con malattia di Gaucher neuropatica cronica (tipo 3) che avevano continuato a ricevere la terapia enzimatica sostitutiva.

I partecipanti mai sottoposti al trattamento che avevano ricevuto imiglucerasi o alglucerasi a 60 unità/kg, imiglucerasi o velaglucerasi alfa a 60 unità/kg, taliglucerasi alfa a 30 unità/kg o 60 unità/kg, e velaglucerasi alfa a 45 unità/kg o 60 unità/kg, hanno avuto aumenti di emoglobina simili. Per la risposta della conta piastrinica nei partecipanti con milza intatta, è stato osservato un beneficio per imiglucerasi rispetto a velaglucerasi alfa a 60 unità/kg.

Non ci sono state altre differenze significative nella conta piastrinica quando sono state confrontate diverse dosi di velaglucerasi alfa e taliglucerasi alfa, né quando sono state confrontate imiglucerasi e alglucerasi. Le riduzioni nel volume della milza e del fegato non erano significativamente differenti in ogni studio sulla terapia di sostituzione enzimatica o sulla comparazione di diverse dosi.

Nei due studi sulla terapia enzimatica sostitutiva di mantenimento, che confrontavano le infusioni ogni due settimane con quelle ogni quattro settimane, non vi erano differenze significative nella concentrazione di emoglobina, nella conta piastrinica e nei volumi della milza e del fegato, per un periodo da 6 a 12 mesi, quando i partecipanti venivano trattati con la stessa dose cumulativa. Sono stati riportati un totale di 25 eventi avversi gravi, quasi tutti ritenuti estranei al trattamento. La monoterapia con miglustat è apparsa efficace come terapia enzimatica sostitutiva continuata per il mantenimento delle risposte ematologiche, d'organo e dei biomarcatori nei soggetti precedentemente trattati con imiglucerasi per almeno due anni.

Nei pazienti con malattia di Gaucher neuropatica, quando la terapia enzimatica sostitutiva è stata potenziata con miglustat, non si sono verificati miglioramenti significativi nella concentrazione di emoglobina, nella conta piastrinica o nei volumi d'organo.

Questa analisi suggerisce che, durante il primo anno di trattamento, i diversi tipi di glucocerebrosidasi ricombinante sono bio-similari ed equivalenti in sicurezza ed efficacia rispetto ai parametri di risposta biologica. La terapia enzimatica sostitutiva somministrata da 30 a 45 unità/kg di peso corporeo ogni due-quattro settimane è stata generalmente efficace come la dose da 60 unità/kg.

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