Dott.ssa Chiara Lazillo (Roma): “Oggi a questo specialista è richiesto di superare i confini della propria disciplina, integrando competenze cliniche, genetiche e di imaging”
Arrivare alla diagnosi di malattia di Fabry, nella pratica clinica, è raramente un passaggio immediato. Più spesso si tratta di un percorso complesso, che può prendere avvio dall’intuizione di specialisti diversi – dal cardiologo al nefrologo, fino al neurologo – e che richiede tempo, strumenti e competenze integrate per arrivare a una conferma. Non di rado, però, è proprio il cuore a parlare per primo, ma lo fa a bassa voce: il coinvolgimento cardiaco nella malattia di Fabry è progressivo, subdolo e difficile da intercettare, soprattutto nelle fasi iniziali. “Non si tratta di un danno improvviso, ma di un processo patologico lento e continuo, che evolve nel tempo e può restare silente fino a quando i segni clinici diventano evidenti, spesso quando la malattia è già in una fase moderata o avanzata”, spiega la dottoressa Chiara Lanzillo, cardiologa e responsabile dell’Ambulatorio di Cardiomiopatie e Malattie Rare dell’Ospedale Santo Spirito di Roma, ASL RM 1, Centro Ospedaliero Malattie Rare Cardiologia (COMR Cardiologia) e Referente Cardiologia Malattie Rare per la ASL RM 1.
UNA MALATTIA MULTISISTEMICA
La malattia di Anderson-Fabry, o semplicemente malattia di Fabry, è una patologia lisosomiale rara, progressiva e multisistemica: è causata da mutazioni del gene GLA che determinano un deficit dell’enzima alfa-galattosidasi A. La ridotta attività enzimatica porta all’accumulo di glicosfingolipidi, in particolare globotriaosilceramide (Gb3), all’interno delle cellule, soprattutto a livello dell’endotelio. Questo processo, nel tempo, determina un danno multiorgano con manifestazioni che possono coinvolgere cute, reni, sistema nervoso centrale e cuore.
UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE COMPLESSA
“Il ritardo diagnostico rappresenta ancora uno dei principali problemi nella malattia di Fabry”, afferma la cardiologa. Nei casi intercettati attraverso lo screening dei familiari dei pazienti la patologia può essere riconosciuta tempestivamente, ma nelle persone che giungono all’osservazione dello specialista per sintomi sospetti la diagnosi è più complessa e giunge spesso quando il quadro clinico è già compromesso. “La diagnosi precoce è fondamentale ma non è semplice da ottenere. Bisogna riuscire a riconoscere segnali che spesso non sono specifici e inserirli nel contesto giusto”, spiega la dott.ssa Lanzillo.
Il sospetto di malattia di Fabry nasce frequentemente nell’ambito delle cardiomiopatie e, in particolare, di fronte a un fenotipo ipertrofico, il più comune nella pratica clinica. Si tratta di un quadro in cui lo spessore della parete ventricolare sinistra del cuore è aumentato, generalmente pari o superiore a 15 mm, in assenza di condizioni di carico, ischemia o valvulopatie. Tuttavia, questa condizione è tutt’altro che specifica. L’ipertrofia ventricolare sinistra, infatti, può essere espressione non solo della malattia di Fabry, ma anche di diverse cardiomiopatie sarcomeriche (legate ad alterazioni nelle proteine del sarcomero, l’unità funzionale contrattile del cardiomiocita), che rappresentano fino al 60% dei casi, o non sarcomeriche, come l’amiloidosi, le patologie da accumulo di glicogeno, le RASopatie (condizioni genetiche legate alla via di segnalazione RAS) e alcune malattie mitocondriali.
“In questo contesto, distinguere tra le diverse condizioni rappresenta una delle principali sfide per il cardiologo”, afferma la dottoressa Lanzillo. “Il ruolo di questo specialista è cambiato negli ultimi anni e oggi è fondamentale che sappia integrare la sua disciplina con la genetica medica e con l’imaging cardiologico, lavorando in stretta collaborazione con il radiologo e il genetista”.
L’IMPORTANZA DI UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE
La complessità della malattia di Fabry si riflette direttamente nell’organizzazione del percorso di diagnosi e cura. “La gestione di questa patologia non può essere affidata al singolo specialista ma richiede un ambulatorio dedicato alle cardiomiopatie in cui il cardiologo possa lavorare a stretto contatto con altre figure mediche, in un gruppo multidisciplinare capace di ragionare in termini complementari”, sottolinea la dott.ssa Lanzillo.
Nel modello di presa in carico dei pazienti sviluppato presso l’Ospedale Santo Spirito, ad esempio, il cardiologo non opera in modo isolato ma all’interno di un sistema in cui le competenze si intrecciano. La collaborazione con il radiologo consente una refertazione condivisa, mentre il confronto con il genetista aiuta a orientare il percorso diagnostico, seguire il paziente e attivare, quando necessario, il percorso di screening familiare. Un approccio di questo tipo, però, non è automatico né scontato: richiede tempo e un investimento mirato. “È un percorso che si costruisce insieme, valorizzando le diverse figure mediche coinvolte e le rispettive competenze”, racconta Lanzillo.
IL RUOLO CARDINE DELL’IMAGING CARDIOLOGICO NELLA DIAGNOSI DELLA MALATTIA
Nel contesto multidisciplinare necessario per la gestione della malattia di Fabry, il cardiologo ha un ruolo di primo piano e l’imaging cardiologico rappresenta un pilastro nella valutazione dei pazienti, sia nella fase diagnostica sia nel monitoraggio della progressione della patologia.
“L’ecocardiografia costituisce il primo livello di esame e consente di identificare il fenotipo ipertrofico e le alterazioni funzionali del cuore”, spiega la dott.ssa Lanzillo. Nella malattia di Fabry, l’ipertrofia ventricolare sinistra è più frequentemente concentrica (cioè uniforme), ma può anche presentarsi in forme meno tipiche, ad esempio con ipertrofia settale asimmetrica, talvolta associata a ostruzione del tratto di efflusso, rendendo la diagnosi differenziale con la cardiomiopatia ipertrofica sarcomerica particolarmente complessa. Tra i segni ecocardiografici che possono orientare il sospetto di Fabry vi sono il cosiddetto “segno binario”, legato al deposito di glicosfingolipidi nello strato endocardico, e l’ipertrofia dei muscoli papillari (appendici di muscolatura cardiaca che sporgono all’interno delle cavità ventricolari). “Nonostante l’indubbio interesse, il segno binario è un indicatore che presenta una sensibilità e una specificità molto variabili, che ne limitano l’impiego come marker diagnostico isolato. Tuttavia, se inserito nel contesto clinico appropriato può comunque contribuire a orientare la diagnosi”, osserva la cardiologa. “Al contrario, l’ipertrofia dei muscoli papillari, in particolare il rapporto tra le loro dimensioni e la circonferenza del ventricolo, rappresenta un parametro più affidabile, con una buona accuratezza diagnostica nei pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra”.
Nella malattia di Fabry, tuttavia, il coinvolgimento cardiaco può non limitarsi al ventricolo sinistro. Anche il ventricolo destro può essere interessato, così come il deposito di glicolipidi può determinare alterazioni valvolari, generalmente lievi, con ispessimento della valvola aortica o mitralica. Dopo una prima valutazione ecocardiografica, tecniche più avanzate, come il Doppler tissutale e lo strain (misura della deformazione del muscolo cardiaco durante la contrazione), permettono di individuare alterazioni funzionali anche minime, contribuendo a intercettare la malattia già nelle fasi più precoci.
“Il passaggio alla risonanza magnetica cardiaca, infine, consente una caratterizzazione ancora più approfondita del coinvolgimento miocardico”, spiega la dott.ssa Lanzillo. Si tratta di una metodica multiparametrica, in grado di fornire informazioni fondamentali non solo sulla struttura, ma anche sulla composizione del tessuto cardiaco e sulla fase della malattia. Tra i reperti più caratteristici vi sono l’ipertrofia ventricolare sinistra, la riduzione del T1 nelle fasi di accumulo della malattia - parametro che riflette la composizione del tessuto miocardico - e la presenza di ‘late gadolinium enhancement’ (LGE), cioè di aree del miocardio che trattengono più a lungo il mezzo di contrasto, indicando la presenza di fibrosi.
Tuttavia, anche con una strumentazione così avanzata, l’interpretazione dei dati può non essere automatica. “I risultati di questi esami, da soli, non dicono nulla: spetta al clinico inserirli nel giusto contesto e interpretarli alla luce dei sintomi, della fase di malattia e dei dati genetici del paziente”, sottolinea la dottoressa Lanzillo.
IL CARDIOLOGO ‘MODERNO’
In questo contesto, il cardiologo non è più soltanto il clinico che interpreta i segni cardiaci della malattia di Fabry, ma una figura capace di leggere e mettere in relazione informazioni diverse, orientando il percorso diagnostico. È proprio tale integrazione a ridefinire il ruolo di questo specialista. “Il cardiologo diventa il punto di raccordo all’interno di un sistema più ampio”, conclude la dott.ssa Lanzillo. “Non è solo la disponibilità di nuove tecnologie a fare la differenza, ma anche il modo in cui queste vengono inserite in un percorso di diagnosi e cura organizzato e coerente”.
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