La scoperta è avvenuta studiando la manifestazione atipica della malattia in due fratelli italiani, un ragazzo e una ragazza

CANADA - La sensazione offerta dalla scoperta di una nuova mutazione può essere paragonata a quella che si prova entrando in una stanza mai esplorata in precedenza: non necessariamente è più grande o più bella di altre già note della casa, ma aggiunge qualcosa di specifico sul posto che abitiamo. Nel momento in cui si parla di una malattia rara o di una sua peculiare declinazione fenotipica, l’iscrizione nel registro delle mutazioni di una variante genetica mai osservata prima equivale ad aprire le porte di una stanza cruciale, nella quale probabilmente si trovano librerie di inestimabile valore. Fuori di metafora, l’identificazione di una mutazione nuova può comportare una diagnosi di certo più rapida e precisa ma, soprattutto, dà la possibilità di allargare le conoscenze sui meccanismi che originano una malattia, per cercare di trovare cure più efficaci o, meglio ancora, risolutive.

L’introduzione di metodi di sequenziamento di ultima generazione ha rivoluzionato l’approccio genetico alle malattie rare, confermando la profonda utilità sul piano clinico di questi strumenti d’indagine. Infatti, è stato anche grazie all’impiego di moderne procedure di analisi del DNA che un gruppo di ricerca internazionale – del quale hanno fatto parte anche ricercatori di Cagliari, Nuoro e Chieti-Pescara – ha potuto scoprire una nuova mutazione associata alla lipodistrofia di tipo familiare.

Le lipodistrofie sono un gruppo di malattie metaboliche rare, ereditate o acquisite, che si contraddistinguono per la perdita del grasso corporeo in seguito alle modificazioni del tessuto adiposo e per le alterazioni del metabolismo dei lipidi e dei glucidi. Inoltre, in molti casi può essere presente una grave insulino-resistenza, alla quale si accompagna un aumentato rischio cardiovascolare. Esistono lipodistrofie totali, parziali (congenita o acquisita, familiare o legata a diabete mellito lipoatrofico) o localizzate e sembra che il sesso femminile sia più suscettibile alle due ultime forme elencate. Mentre la lipodistrofia totale prevede una perdita di tessuto adiposo diffusa a tutto il corpo, le forme parziali, pur presentando caratteristiche simili, hanno una diversa distribuzione della perdita di adipe, legata ad alcune zone del corpo. La forma congenita della lipodistrofia totale ha una modalità di trasmissione autosomica recessiva mentre quella acquisita è sporadica. Tuttavia, sono in corso di approfondimento i meccanismi patogenetici ed i difetti genetici ad essa correlabili e questo rende prezioso il lavoro pubblicato su Canadian Journal of Cardiology nel quale i ricercatori utilizzano tecniche di sequenziamento degli esoni (Whole-Exome Sequencing, WES), analisi di linkage estese a tutto il genoma e analisi di bioinformatica per risalire all’origine di una lipodistrofia dal fenotipo atipico della quale sono affetti due fratelli italiani.

Oltre ai prelievi ematici e bioptici, i 2 fratelli (e la madre) sono stati sottoposti a genotipizzazione di oltre 900.000 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) con l’ausilio di un software dedicato (GeneSpring GT 2.0) al fine di identificare regioni di omozigosità comuni. Ulteriori analisi sono state necessarie a capire se i cambiamenti nella sequenza di aminoacidi fossero o meno in grado di originare proteine funzionali. Dai risultati è emerso che i pazienti hanno caratteristiche cliniche quasi sovrapponibili – anomala distribuzione della massa grassa e diabete di tipo 2 sono presenti in entrambi, mentre la ragazza presentava anche alterazioni del profilo lipidico e il ragazzo dislipidemia – ma non hanno mutazioni per la lipodistrofia in geni noti. Inoltre, si tratta degli unici membri della famiglia con questa malattia. Una mappatura di autozigosità del genoma volta ad identificare i possibili loci della nuova mutazione ha permesso di identificare 5 candidati e, dopo un’ulteriore batteria di test, i ricercatori hanno identificato la mutazione p.Ala507fsTer563 associata al gene LIPE, una variante non-senso espressa in omozigosi che appare correlata alla lipodistrofia parziale familiare. Tale mutazione sembra poter incidere sul profilo lipidico dei pazienti nei quali è espressa e anche nella loro particolare caratterizzazione fenotipica.

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