Esperti da tutto il mondo riuniti a Praga per il 15° Workshop OHF. La dr.ssa Barbara Ruggiero racconta a OMaR le novità emerse dal congresso e le prospettive della ricerca
Per anni l’iperossaluria primitiva (PH) è stata una malattia in cui la diagnosi arrivava spesso troppo tardi e le opzioni terapeutiche erano limitate. Questa rara patologia genetica del metabolismo è caratterizzata da un’eccessiva produzione di ossalato da parte del fegato, una sostanza che può accumularsi nei reni formando calcoli e provocando progressivamente un danno renale. Oggi, grazie alle nuove terapie mirate e a una ricerca sempre più avanzata, lo scenario sta cambiando rapidamente.
Dalle conferme sui trattamenti innovativi alle prospettive della medicina di precisione, il futuro della patologia è stato al centro del 15° Workshop Internazionale sull’Iperossaluria della OHF (Oxalosis & Hyperoxaluria Foundation), che si è svolto a Praga il 26 e 27 giugno. Dopo l’esperienza di Perugia nel 2023, l’appuntamento ha riunito nuovamente i massimi esperti mondiali di questa condizione.
A raccontare a OMaR le principali novità emerse dal congresso è la dr.ssa Barbara Ruggiero, dell’Unità Operativa Semplice di Malattie Renali Rare e Malformative dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. Durante il workshop, la specialista ha presentato i dati a confronto di due pazienti affetti da iperossaluria primitiva di tipo 3 (PH3), una forma estremamente rara di malattia. Due casi che rappresentano due estremi dello stesso spettro clinico: dalla forma più precoce di PH3 mai osservata in Europa a quella tipica, caratterizzata da un esordio più subdolo e tardivo.
Il congresso si è aperto con la lettura di Peter Harris, professore di Nefrologia presso la Mayo Clinic di Rochester, dedicata all’eterogeneità genetica dell'iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1), paragonata per alcuni aspetti a un’altra patologia renale, il rene policistico, per la sua notevole variabilità clinica.
Sempre relativamente alla PH1, sono stati presentati i dati real-world a due anni sull’utilizzo del lumasiran, il farmaco RNAi approvato anche in Italia che sta cambiando la storia naturale della malattia. I risultati hanno confermato l’efficacia del trattamento, quando introdotto precocemente, anche nel periodo post-trapianto. Anche il nedosiran, farmaco RNAi con un target alternativo rispetto al lumasiran e approvato al momento solo negli Stati Uniti, ha mostrato risultati positivi nei pazienti sottoposti a trapianto. Sono stati inoltre descritti utilizzi combinati dei due farmaci in pazienti con forme di PH1 particolarmente aggressive, per sfruttare un doppio meccanismo di inibizione della produzione di ossalati.
“Questi farmaci sono ancora molto costosi e non ovunque disponibili”, spiega la dr.ssa Ruggiero. “I dati di uno studio condotto dai colleghi di Amsterdam, molto attivi nella ricerca clinica su questa malattia, mostrano che un utilizzo responsabile del lumasiran, conforme alle linee guida europee (ad esempio evitandone l'impiego nei pazienti pienamente responsivi alla vitamina B6) ottimizza la distribuzione delle risorse e migliora la sostenibilità delle cure. Eccezionale anche il nuovo dato sulla sicurezza del lumasiran in gravidanza: due donne con una forma molto aggressiva hanno continuato a ricevere la terapia senza riportare effetti avversi sulla gravidanza o sui neonati”.
È stato inoltre esaminato il punto di vista urologico nell’era dei nuovi trattamenti per la PH1. Il dr. Kyle Wood ha spiegato come le strategie RNAi stiano cambiando l’approccio chirurgico: la riduzione degli ossalati non sempre porta ad una completa interruzione della formazione dei calcoli, tuttavia i nuovi calcoli tendono a diminuire in numero e dimensioni, e ciò semplifica gli interventi, che diventano meno invasivi e più frequentemente risolutivi. Lo slogan che riassume questa evoluzione passa da “polverizza e lascia” a “polverizza e rimuovi”: oggi i calcoli risultano meglio aggredibili rispetto al periodo pre-lumasiran, consentendo talvolta la completa bonifica della via urinaria tramite laser-litotrissia e successiva aspirazione dei frammenti residui per via endourologica, evitando così l’accesso percutaneo (PCNL), a più elevato rischio di complicanze.
“In merito ai sintomi urologici, ricordiamo che emissione di renella e macroematuria ricorrente [la presenza di sangue visibile a occhio nudo nelle urine, N.d.R.], soprattutto in età precoce, sono forti campanelli d’allarme per l’iperossaluria primitiva, purtroppo ancora trascurati da molti medici di base e pediatri”, osserva la specialista. “Una calcolosi, specie in un bambino, dovrebbe essere indirizzata a centri clinici di comprovata esperienza, per escludere sia l’iperossaluria primitiva che altre forme genetiche complesse di calcolosi, presenti in circa il 10% dei casi di esordio precoce”.
Dal punto di vista fisiopatologico, durante il workshop si è parlato molto dei meccanismi di interazione tra ossalato e citrato, una molecola che inibisce la formazione dei calcoli renali.
Le novità più importanti sono emerse dalla ricerca di base, con lo sviluppo di nuovi modelli animali della malattia. In particolare, in Italia la Fondazione Telethon sta sviluppando modelli umanizzati di PH3, forma di malattia apparentemente non responsiva al nedosiran e talvolta non così benigna come in precedenza si riteneva.
“Ha colpito, in particolare, la pipeline dei nuovi farmaci in sviluppo per l’iperossaluria, con scenari molto promettenti”, afferma l'esperta. “Dalle nuove molecole a uso orale che degradano in modo selettivo l'isoforma epatica dell’enzima LDH, e che quindi agiscono in modo più mirato rispetto al nedosiran, ai “circular RNA” che hanno l’obiettivo di prolungare l’effetto delle terapie RNAi all’interno del fegato (idealmente prolungando la durata d’azione dei farmaci), fino all’editing genomico sugli epatociti, le cellule del fegato, per normalizzare il metabolismo degli ossalati. In questo scenario l'Italia mantiene un ruolo di primo piano con l’Università di Perugia, dove la dr.ssa Barbara Cellini sta studiando la “misfolding correction”: molecole farmacologiche chiamate “chaperoni” mirano a stabilizzare l’enzima AGT, mutato nella PH1, nella sua forma nativa, e quindi normofunzionante, in alcune varianti genetiche della malattia”.
Tra i farmaci già approvati per utilizzo nell’uomo, lo stiripentolo, un antiepilettico con effetto inibitore sull’enzima LDH, è oggetto di studio in Francia attraverso la sperimentazione CRYSTAL, con possibile estensione anche in Italia, nei pazienti con forme di PH1, PH2 e PH3 e funzione renale conservata. Sul fronte dei chelanti intestinali, è stata sviluppata per varie forme di iperossaluria una formulazione di lantanio carbonato a rilascio modificato che si attiva nel basso tratto intestinale, riducendo l'assorbimento di ossalato senza perdere efficacia nel primo tratto intestinale.
La seconda giornata dell'evento si è aperta sull'iperossaluria enterica (EH), forma secondaria di iperossaluria legata a condizioni di malassorbimento (associate, ad esempio, alla malattia di Crohn o alla chirurgia bariatrica). Questa patologia interessa circa 250.000 pazienti nei soli Stati Uniti, con una probabilità di insufficienza renale direttamente correlata ai livelli di ossalati urinari e con un elevato rischio di recidiva sul rene trapiantato. “Anche in questo ambito la pipeline è florida, e numerosi sono i modelli di utilizzo del cosiddetto oxalobioma, microbiota intestinale specializzato nel degradare gli ossalati, che non possono quindi essere assorbiti dall’intestino”, sottolinea la dottoressa. “In particolare, presso l’Università dell’Alabama sono in sviluppo batteri geneticamente modificati per degradare maggiormente l'ossalato ma resi incapaci di invadere la mucosa intestinale. Sono inoltre in studio vari approcci dietetici (high fat, western diet, dieta chetogenica), con risultati promettenti in alcuni modelli animali”.
“Infine - prosegue l'esperta - uno spazio particolare è stato dedicato alla presentazione dei registri internazionali di malattia come OxalEurope, al quale l’Italia partecipa attivamente. Questi strumenti consentono di aumentare le conoscenze sulla patologia e le possibilità di collaborazione tra i centri di ricerca impegnati nelle malattie rare”.
Ma il momento più toccante del congresso è stato l’incontro pomeridiano con i pazienti e i loro familiari, al quale hanno partecipato anche i rappresentanti della OHF e della neonata Associazione Italiana Iperossaluria. “Dal confronto è emerso il forte contrasto tra i bambini nati nell'era dei farmaci innovativi e quelli che vivono in Paesi senza accesso a terapie o trapianti, dove la mortalità per PH resta ancora alta. Il messaggio fondamentale è che nessun paziente deve sentirsi solo: le associazioni e i medici sono pronti a offrire orientamento e supporto”, conclude la dr.ssa Ruggiero. “L'incontro di Praga ci lascia una forte motivazione a stringere collaborazioni concrete tra i centri clinici e di ricerca italiani, per svelare i meccanismi della malattia, azzerare il ritardo diagnostico in età pediatrica e trasformare le nuove conoscenze scientifiche in opportunità terapeutiche concrete”.
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