Uno studio coordinato dall’Istituto Mario Negri supera la tradizionale classificazione di questa malattia renale rara: in via di sviluppo un’app per orientare diagnosi e scelte terapeutiche
Da sempre, la pratica clinica ha restituito un apparente paradosso in merito alla glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN), una malattia rara che colpisce i reni: nei pazienti che ricevono questa diagnosi la patologia può seguire traiettorie molto diverse. Alcuni mantengono una funzione renale piuttosto stabile, altri evolvono rapidamente verso l’insufficienza d’organo. Una variabilità che la classificazione tradizionale della MPGN non riesce tuttora a spiegare. È da questa discrepanza tra definizione della malattia e realtà clinica che nasce lo studio DECODE, condotto da un consorzio di Centri di ricerca europei coordinati dall’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Il lavoro propone una nuova lettura della MPGN, suggerendo che dietro la suddivisione della malattia in due forme principali, la glomerulopatia da C3 (C3G) e la glomerulonefrite membranoproliferativa mediata da immunocomplessi (IC-MPGN), si nascondano in realtà almeno cinque diversi profili di pazienti.
“I risultati dell’indagine, recentemente pubblicati sulla rivista Kidney International, segnano un passo importante verso la medicina di precisione nella glomerulonefrite membranoproliferativa primaria”, afferma la dottoressa Ariela Benigni, Segretario Scientifico dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS e Coordinatore delle Ricerche delle sedi di Bergamo e Ranica.
UNA PATOLOGIA CHE CELA SEGRETI
La glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN) è una malattia autoimmune rara che può condurre, soprattutto nei pazienti più giovani, a un progressivo declino della funzione renale. Alla base della patologia vi è una disregolazione del sistema del complemento, uno dei principali meccanismi di difesa immunitaria dell’organismo dagli agenti patogeni: questo sistema è costituito da una complessa rete di proteine che si attivano e interagiscono tra loro in una sequenza nota come cascata del complemento.
La classificazione della malattia, attualmente oggetto di dibattito nella comunità scientifica, prevede la distinzione di due forme principali: la glomerulopatia da C3 (C3G), caratterizzata da un accumulo della proteina C3 del complemento nei glomeruli renali, e la glomerulonefrite membranoproliferativa mediata da immunocomplessi (IC-MPGN), in cui prevale il deposito glomerulare di immunoglobuline. Tuttavia, questo schema descrittivo, fondato su criteri istologici, ossia sull’osservazione al microscopio del tessuto renale, non coglie la complessità biologica della malattia e si scontra con le ampie differenze con cui i pazienti rispondono alle terapie.
“Il limite di questo approccio è che non riesce a spiegare l’eterogeneità delle manifestazioni della MPGN: pazienti che appaiono simili dal punto di vista istologico possono presentare meccanismi patogenetici molto diversi”, spiega la dott.ssa Benigni. “Questo complica sia la previsione del decorso della malattia, sia lo sviluppo di terapie specifiche, lasciando molti pazienti senza opzioni di trattamento efficaci”.
CINQUE DIVERSI ‘IDENTIKIT’ DI PAZIENTI
“Per superare i limiti dell’attuale classificazione della malattia - continua la dottoressa - i nostri ricercatori hanno analizzato una delle più ampie coorti di pazienti mai studiate, composta da 295 individui selezionati dal Registro italiano della MPGN, coordinato dal nostro Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò”. Per ciascun paziente sono state prese in considerazione 29 variabili, comprendenti dati clinici, istologici, genetici e biochimici.
Attraverso un’analisi di clustering gerarchico (una tecnica statistica che permette di raggruppare i pazienti in base a caratteristiche comuni), i ricercatori hanno identificato cinque gruppi distinti di persone affette da MPGN, ciascuno dei quali caratterizzato da uno specifico meccanismo di attivazione del sistema del complemento e da un diverso profilo clinico.
In particolare, i primi due cluster di pazienti mostrano una marcata attivazione generalizzata del complemento, documentata da ridotti livelli della componente C3, una proteina chiave nelle fasi iniziali della cascata, e da un aumento dei prodotti terminali del complemento (come sC5b-9). Il terzo gruppo presenta invece un’attivazione più limitata del complemento (prevalentemente a livello della proteina C3), associata alla presenza di autoanticorpi C3NeF. Negli ultimi due cluster, infine, il sistema del complemento appare sostanzialmente normale nel sangue, ma risulta iperattivato a livello dei reni, con un’intensa deposizione glomerulare di C3.
A sostenere queste differenze contribuiscono diversi meccanismi alla base della MPGN: in alcuni pazienti prevalgono autoanticorpi come i fattori nefritici, capaci di amplificare l’attivazione del complemento; in altri emergono alterazioni genetiche delle componenti di questo sistema di difesa immunitaria; in altri ancora il danno sembra legato a un’attivazione del complemento a livello esclusivamente renale.
Questa stratificazione dei pazienti, quindi, non è solo descrittiva, ma riflette accuratamente la patogenesi della MPGN. “L’idea - spiega la dott.ssa Benigni - è migliorare la capacità di diagnosi per avvicinarsi sempre di più a una medicina personalizzata, capace di offrire a ciascun paziente la terapia più adatta”.
UNO STRUMENTO PER PREVEDERE L’ANDAMENTO DELLA MALATTIA
Uno degli aspetti più rilevanti dello studio è il valore prognostico dei cinque profili di pazienti con MPGN identificati, un valore nettamente superiore rispetto a quello della classificazione istologica tradizionale della malattia. I dati, ad esempio, evidenziano che i pazienti appartenenti al cluster IV presentano la prognosi peggiore, con oltre la metà dei casi che evolve verso l’insufficienza renale terminale. All’estremo opposto, i pazienti del cluster I mostrano il decorso più favorevole, con una quota significativa di loro che mantiene nel tempo una funzione renale normale.
Anche il rischio di recidiva dopo l’eventuale trapianto di rene varia tra i diversi gruppi di pazienti: nonostante una prognosi generalmente migliore, questo rischio è più elevato nei cluster I e II, mentre risulta più basso nei gruppi in cui il processo patologico è prevalentemente localizzato a livello renale. Pur non avendo raggiunto la significatività statistica, questa analisi rivela un andamento del rischio che appare coerente con i meccanismi biologici alla base della malattia nei diversi cluster di pazienti.
Il valore dello studio DECODE risiede proprio nella sua capacità di tradurre la complessità biologica della MPGN in uno strumento utile per la pratica clinica. “Questa classificazione permette di prevedere l’evoluzione della patologia, stimare il rischio di recidiva dopo il trapianto e orientare in modo più preciso la scelta terapeutica”, riassume la dott.ssa Benigni. In altre parole, grazie all’identificazione dei diversi profili, la diagnosi diventa uno strumento prognostico e decisionale.
GLI SVILUPPI FUTURI: UN’APPLICAZIONE DESTINATA AI MEDICI
Per far sì che i risultati dello studio DECODE possano essere facilmente trasferiti nella pratica clinica e tradursi in benefici concreti per le persone affette da glomerulonefrite membranoproliferativa, è attualmente in fase di sviluppo un’applicazione interattiva, di facile utilizzo, che consentirà ai medici di inserire i dati di un nuovo paziente con MPGN – clinici, genetici e di laboratorio – per assegnarlo al cluster più appropriato e individuare, così, il profilo più probabile di evoluzione della malattia e risposta alle terapie.
Un primo passo verso una gestione più consapevole e personalizzata di una patologia complessa e potenzialmente grave, sulla quale c’è ancora molto da scoprire.
Lo studio DECODE, coordinato dall’Istituto Mario Negri e finanziato dalla Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica, ha visto la collaborazione dell’ASST Papa Giovanni XXIII, della Biomedical Research Foundation Academy (Grecia), dell’Helmholtz Zentrum München (Germania), del Norwegian Institute of Public Health (Norvegia) e della University of Leipzig (Germania). Il progetto è stato supportato dall’associazione italiana Progetto DDD ETS e dalla Dutch Kidney Patient Association.
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