Fibrosi cistica: news su terapie, sperimentazioni e qualità della vita

BOSTON- Vertex Pharmaceuticals Incorporated ha annunciato i dati di uno studio di Fase 2 della durata di 12 settimane che ha valutato VX-661 in associazione con ivacaftor in 39 soggetti con fibrosi cistica (FC), di età pari o superiore a 18 anni, portatori di due copie della mutazione F508del. Lo studio ha valutato due dosaggi di VX-661 (100 mg una volta al giorno o 50 mg ogni 12 ore) in associazione con ivacaftor (150 mg ogni 12 ore). L'endpoint primario dello studio era rappresentato dalla sicurezza. Lo studio ha dimostrato che il regime di associazione è stato generalmente ben tollerato e tutti i pazienti hanno completato le 12 settimane di trattamento. Gli eventi indesiderati più comuni sono stati esacerbazione polmonare, che si è manifestata nel 38% di tutti i pazienti che avevano ricevuto VX-661 e nel 44% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo, e tosse, che si è manifestata nel 33% di tutti i pazienti che avevano ricevuto VX-661 e nel 39% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo.

Gli endpoint secondari hanno valutato l'effetto dell'associazione sulla funzione polmonare (percentuale predetta del volume espiratorio forzato in un secondo; ppFEV1). Il miglioramento assoluto medio intragruppo rispetto al basale del ppFEV1 nei soggetti che avevano ricevuto 100 mg di VX-661 in associazione con ivacaftor (n=15) è stato rispettivamente di 4,4 (p=0,009) punti percentuali alla settimana 4 e di 3,0 (p=0,026) punti percentuali al termine delle 12 settimane di trattamento. Come i precedenti studi di Fase 2, che hanno valutato 4 settimane di trattamento con VX-661 in associazione con ivacaftor, questo studio ha evidenziato un rapido miglioramento della funzione polmonare entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Dopo il completamento dello studio, la funzione polmonare è tornata ai valori basali.

Questi dati di sicurezza ed efficacia, insieme ad altri dati derivanti da diversi studi di Fase 2 su VX-661 già completati, supportano il programma di Fase 3 di Vertex, attualmente in corso, condotto su VX-661 in associazione con ivacaftor. Il programma di Fase 3 è inteso a valutare VX-661 (100 mg una volta al giorno) in associazione con ivacaftor (150 mg ogni 12 ore) e prevede quattro studi di Fase 3, incluso uno studio in soggetti con due copie della mutazione F508del, che
ha iniziato l'arruolamento di pazienti nel mese di febbraio. Gli altri tre studi arruoleranno soggetti con FC che presentano una copia della mutazione F508del ed una seconda mutazione che può essere una mutazione di gating, una mutazione con funzione residua o una mutazione risultante in una funzione minima del CFTR.

"I dati di sicurezza ed efficacia derivanti da questo studio sono coerenti con i dati dei precedenti studi di Fase 2 su VX-661 in associazione con ivacaftor e forniscono un ulteriore supporto al programma di Fase 3, attualmente in corso, in soggetti con una o due copie della mutazione F508del" afferma il Dr. Jeffrey Chodakewitz, Executive Vice President e Chief Medical Officer di Vertex.

La FC è causata da un difetto o dall'assenza della proteina CFTR dovuti a mutazioni nel gene CFTR. Nei soggetti con due copie della mutazione F508del, la mutazione più comune nel gene CFTR, la proteina CFTR sulla superficie cellulare risulta scarsa o assente. VX-661, noto come correttore del CFTR, è progettato per correggere il difetto di maturazione di F508del-CFTR al fine di consentire alla proteina di raggiungere la superficie cellulare. Ivacaftor, noto come potenziatore del CFTR, aumenta il tempo di apertura dei canali CFTR sulla superficie cellulare per consentire un maggiore flusso di acqua e sali.

Lo Studio

Lo studio di Fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo ha coinvolto 39 soggetti con FC, di età pari o superiore a 18 anni, portatori di due copie della mutazione F508del. Quindici pazienti hanno ricevuto VX-661 (100 mg una volta al giorno) in associazione con ivacaftor (150 mg ogni 12 ore) e 18 pazienti hanno ricevuto placebo. Lo studio ha inoltre arruolato sei pazienti in un braccio che ha valutato VX-661 (50 mg ogni 12 ore) in associazione con ivacaftor (150 mg ogni 12
ore). Questo braccio è stato incluso nello studio prima della selezione della dose di VX-661 100 mg una volta al giorno ed i dati saranno utilizzati per ulteriori ricerche. Al basale, il ppFEV1 medio è stato di 57,2 punti percentuali e la concentrazione media di cloro nel sudore è stata di 106,2 mmol/l.
Le caratteristiche al basale erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento. L'endpoint primario dello studio era rappresentato dal profilo di sicurezza e gli endpoint secondari hanno valutato l'effetto dell'associazione sul ppFEV1, sulla concentrazione di cloro nel sudore ed altri parametri.

Endpoint primario: l'associazione di VX-661 ed ivacaftor è stata generalmente ben tollerata e tutti i pazienti hanno completato le 12 settimane di trattamento. Gran parte degli eventi indesiderati è stata di gravità da lieve a moderata e nessun paziente ha interrotto il trattamento in studio a causa degli eventi indesiderati. Gli eventi indesiderati più comuni sono stati esacerbazione polmonare, che si è manifestata nel 38% di tutti i pazienti che avevano ricevuto VX-661 e nel 44% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo, e tosse, che si è manifestata nel 33% di tutti i pazienti che avevano ricevuto VX-661 e nel 39% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo. Eventi indesiderati gravi si sono manifestati nel 24% dei soggetti che avevano ricevuto il regime di associazione e nel 39% dei soggetti che avevano ricevuto il placebo. Tipologia e frequenza degli eventi indesiderati sono stati generalmente simili nel gruppo di trattamento e nel gruppo placebo.

Endpoint secondari: nei pazienti che avevano ricevuto VX-661 (100 mg una volta al giorno) in associazione con ivacaftor (150 mg ogni 12 ore) sono stati osservati miglioramenti assoluti medi intragruppo rispetto al basale del ppFEV1 rispettivamente di 4,4 punti percentuali alla settimana 4 e di 3,0 punti percentuali al termine delle 12 settimane di trattamento. Il miglioramento medio del ppFEV1, osservato al termine delle 12 settimane dello studio nel gruppo di trattamento, è tornato al valore basale durante il periodo di washout post-trattamento. La variazione assoluta media intragruppo del ppFEV1 nei soggetti che avevano ricevuto il placebo è stata rispettivamente di -0,4 punti percentuali alla settimana 4 e di 1,0 punti percentuali per 12 settimane.

Sulla base dei dati di Fase 2 generati finora, Vertex sta attualmente conducendo un ampio programma di sviluppo di Fase 3 inteso a valutare l'associazione di VX-661 (100 mg una volta al giorno) ed ivacaftor (150 mg ogni 12 ore) in soggetti con una o due copie della mutazione F508del.
I disegni di questi studi sono stati presentati nel gennaio 2015 ed una sintesi del programma di Fase 3 è riportata di seguito:

• Due copie della mutazione F508del: arruolamento in corso per uno studio di Fase 3 teso a valutare l'associazione di VX-661 ed ivacaftor in soggetti di età pari o superiore a 12 anni che presentano due copie della mutazione F508del. L'endpoint primario dello studio è la variazione assoluta del ppFEV1 a sei mesi di trattamento rispetto al placebo. Lo studio arruolerà circa 500 pazienti in Nord America ed Europa.
• Una copia della mutazione F508del ed una seconda mutazione che risulta in una funzione residua del CFTR: ad aprile, Vertex prevede di avviare uno studio di Fase 3 per valutare l'associazione di VX-661 ed ivacaftor in soggetti di età pari o superiore a 12 anni che presentano una copia della mutazione F508del ed una seconda mutazione che risulta in una funzione residua del CFTR. Questo studio valuterà anche la somministrazione di ivacaftor senza VX-661. L'endpoint primario dello studio sarà la variazione assoluta del ppFEV1 per otto settimane di trattamento nell'ambito di uno studio crossover. Lo studio arruolerà circa 300 pazienti.
• Una copia della mutazione F508del ed una seconda mutazione che risulta in un difetto di gating della proteina CFTR: a maggio, Vertex prevede di avviare uno studio di Fase 3 per valutare l'associazione di VX-661 ed ivacaftor in soggetti di età pari o superiore a 12 anni che presentano una copia della mutazione F508del ed una seconda mutazione che risulta in un difetto di gating della proteina CFTR. L'endpoint primario dello studio sarà la variazione assoluta del ppFEV1 per otto settimane di trattamento con VX-661 ed ivacaftor rispetto al solo ivacaftor. Lo studio arruolerà circa 200 pazienti.
• Una copia della mutazione F508del ed una seconda mutazione che risulta in una funzione minima del CFTR: alla metà del 2015, Vertex prevede di avviare uno studio di Fase 3 per valutare l'associazione di VX-661 ed ivacaftor in soggetti di età pari o superiore a 12 anni con una copia della mutazione F508del ed una seconda mutazione che risulta in una funzione minima del CFTR. Inizialmente, lo studio arruolerà circa 120 pazienti e l'endpoint primario sarà la variazione assoluta del ppFEV1 per 12 settimane di trattamento rispetto al placebo. L'estensione dello studio a circa altri 150 pazienti dipenderà da un'analisi di futilità ad interim dei dati di efficacia relativi ai circa 120 pazienti iniziali.

Per ulteriori informazioni è possibile consultare il comunicato stampa aziendale