Epilessia: news su epilessia farmacoresistente, epilessie rare e complesse

Terapia genica obiettivo principale. Ma anche codice di esenzione, percorsi diagnostici terapeutici e registro pazienti

La sindrome CDKL5 è una rara malattia neurologica di origine genetica, una forma di encefalopatia epilettica causata da una mutazione del gene CDKL5, da cui prende il nome. Si tratta di una patologia praticamente impossibile da diagnosticare in epoca prenatale, che si manifesta durante le prime settimane di vita con crisi epilettiche farmacoresistenti e, nelle fasi successive, con l’assenza di linguaggio e una disabilità motoria e cognitiva grave. Interessa circa 13.000 famiglie nel mondo e ogni anno si registrano circa 750 nuovi casi (Fonte: CDKL5 Alliance).

“La patologia è causata dalla mutazione del gene CDKL5, che codifica per una proteina chinasi”, spiega Maurizio Giustetto, professore associato di Anatomia umana presso il dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Torino e membro dell’Istituto Nazionale di Neuroscienze. “Quasi sempre la mutazione è a carico della porzione funzionale del gene e la proteina CDKL5 risulta quasi sempre assente o non funzionale. Tale proteina, espressa in maniera abbondante nel sistema nervoso centrale, nei soggetti malati è assente già al momento della sinaptogenesi (il periodo in cui si formano le connessioni cerebrali), quindi le connessioni e i circuiti cerebrali non possono formarsi correttamente. Non è una patologia neurodegenerativa e non è nemmeno una malattia ereditaria, ma è più diffusa di quanto si pensi. Questi bambini non possono comunicare con il linguaggio, raramente sono in grado di camminare, presentano disturbi muscoloscheletrici e gastrointestinali fortemente invalidanti. In Italia i pazienti sono nell’ordine delle decine, ma sicuramente i non diagnosticati sono molto di più”.

“La diagnosi di mio figlio Filippo arrivò nel 2014, quando aveva già 3 anni e mezzo”, racconta Umberto Pasqualetto, veneto, vicepresidente di CDKL5 Onlus – insieme verso la cura. “Aveva giù tutti i sintomi della patologia: frequenti crisi epilettiche e una severa compromissione a livello psicomotorio. A lui, dopo diversi anni passati a rincorrere una diagnosi, era stata etichettata erroneamente una sindrome di West. Le prime indagini genetiche non portarono a nulla, poi incontrammo il Prof. Bernardo della Bernardina, di Verona, e il Prof. Guerrini, del Meyer di Firenze, e finalmente fu possibile comprendere che si trattava di CDKL5. Io e mia moglie ci siamo subito messi in contatto con altre famiglie, di lì alla fondazione di un’associazione il passo fu breve: per noi era ed è prioritario finanziare la ricerca. A chi mi chiede il perché di un’associazione per una malattia così rara rispondo sempre che quando ti trovi di fronte a una diagnosi così drammatica ci sono due strade da poter percorrere: aspettare che qualcuno faccia qualcosa per te, oppure far accadere qualcosa. E noi abbiamo scelto la seconda via: ho iniziato vendendo uova di Pasqua in parrocchia; ora, grazie ai nostri sforzi e quelli delle associazioni internazionali (una su tutte la LouLou Foundation) non siamo poi così lontani dalla terapia genica.”

“Al momento, per la CDKL5 una cura non esiste – spiega ancora Giustetto – anche se, grazie alla terapia comportamentale e all’assistenza, l’aspettativa e la qualità di vita di questi pazienti possono essere notevolmente migliorate. Purtroppo, alcuni aspetti della patologia, come ad esempio le crisi epilettiche, possono rappresentare un vero tormento difficilmente trattabile. Per questo motivo si stanno sperimentando farmaci specifici: si tratta però di terapie che possono solo alleviare i sintomi. Il futuro è senza dubbio rappresentato dalla terapia genica, che qui in Italia, grazie alla Prof.ssa Elisabetta Ciani, dell’Università di Bologna, e in collaborazione con il Prof. Tommaso Pizzorusso, dell’Università di Firenze e del CNR di Pisa, stiamo sperimentando a livello preclinico su modello animale, grazie al sostegno dell’associazione torinese l’Albero di Greta e ad un finanziamento Telethon ad-hoc. Quando i progressi della terapia genica lo consentiranno, sarà possibile re-inserire il gene CDKL5 corretto, che quindi permetterà di ristabilire nei pazienti l’espressione della proteina omonima. Non siamo gli unici a lavorarci, anche una compagnia biofarmaceutica, la Ultragenyx, e centri di ricerca specializzati presso l’Università della Pennsylvania e l’Imperial College di Londra stanno facendo grandi passi a livello preclinico. La speranza è che presto si possa arrivare alla sperimentazione clinica, ma i tempi, come sappiamo, non sono brevissimi.”

Nel frattempo, la comunità dei pazienti CDKL5 è in attesa anche di una terapia enzimatica sostitutiva (ERT), studiata inizialmente dalla Prof.ssa Ciani e per la quale la biotech Amicus ha acquistato il brevetto dall’Università di Bologna, della quale attualmente non abbiamo notizie di commercializzazione. La terapia sostitutiva permetterebbe di fornire la proteina mancante, con dei potenziali vantaggi per i pazienti e per la loro qualità di vita. Qualità di vita peraltro difficile da misurare, così come difficile è comprendere quale sia l’effettiva comprensione del reale di questi bambini e ragazzi. Siamo davvero sicuri che non comprendano? Oppure si tratta solo di non poter comunicare?

“Dal punto di vista sperimentale – prosegue Giustetto – stiamo studiando in maniera pioneristica il ruolo del sistema somatosensoriale in questa malattia. Si tratta della porzione più estesa del nostro sistema nervoso periferico: studiarlo può aiutarci a comprendere se gli stimoli arrivano o più o meno conservati al cervello o se il problema è il modo in cui le informazioni vengono processate. Per ora sappiamo che questi bambini hanno una percezione visiva alterata, che in generale la percezione del mondo esterno è confusa. Quello che sappiamo per certo è che questi bambini trovano il modo di relazionarsi con la propria famiglia. Alcuni di loro vanno a scuola, sono felici di vivere l’affetto degli amici, oltre che dei familiari, ma in alcuni casi ci troviamo di fronte a disabilità gravissime. Numerose sono le sperimentazioni precliniche di tipo farmacologico in atto per la sindrome CDKL5: a Torino e a Pisa, grazie al supporto dell’associazione CDKL5 Onlus - insieme verso la cura, abbiamo ottenuto risultati incoraggianti utilizzando farmaci chiamati “piccole molecole”, in grado di ristabilire molte delle alterazioni a carico dei circuiti sinaptici e dei segni patologici. La verità, però, è che per comprendere fino in fondo i meccanismi della malattia è fondamentale tanta ricerca di base.”

La ricerca di base è essenziale per approfondire questi temi e dare delle risposte, ma farne comprendere l’importanza al grande pubblico è sempre uno dei punti più difficili e delicati, considerando anche che essa, necessariamente, passa attraverso i modelli animali di malattia. “Chiedere quanto è importante la ricerca di base è come chiedere quanto è importante la farina per fare il pane”, sottolinea Giustetto. “Studi sul sistema nervoso centrale non sarebbero possibili diversamente, perché non possiamo mimare in alcun modo la sua complessità. Anche se esistono preparati sperimentali chiamati cellule iPS o organoidi, di fatto veri e propri circuiti neurali o cervelli parzialmente ricostruiti in vitro, per ora ci sono dei passaggi che non possiamo prescindere. Che ci piaccia o no, le risposte ai bisogni dei pazienti passano anche attraverso i laboratori di ricerca”.

In attesa che gli sforzi degli scienziati si traducano in una terapia, però, ci sono molte cose che si possono fare per migliorare la vita dei pazienti e delle famiglie. “Per prima cosa siamo a disposizione di chiunque si trovi ad affrontare una nuova diagnosi, perché nessuno dovrebbe essere lasciato solo di fronte a una notizia così sconvolgente”, spiega Pasqualetto a proposito del lavoro svolto dall’associazione CDKL5 Onlus - insieme verso la cura. “Inoltre, stiamo lavorando per ottenere un codice di esenzione specifico (per ora, la sindrome CDKL5 viene accorpata alla sindrome di Rett) e un registro di patologia, entrambe azioni che ci permetteranno di conoscere con certezza il numero di pazienti in Italia e di stimare le risorse necessarie alla loro presa in carico. Stiamo anche collaborando con i principali centri clinici in grado di assistere i nostri bambini (principalmente il Gemelli di Roma, il policlinico di Verona, il Meyer di Firenze, Il Besta di Milano). Infine - conclude Pasqualetto - lavoriamo moltissimo anche a livello internazionale: insieme alle associazioni di altri Paesi abbiamo creato la CDKL5 Alliance, certi che l’unione possa fare la forza!”.