Farmaci che semplificano la gestione della malattia riducendo il numero delle infusioni e dei sanguinamenti e che allo stesso tempo permettono un risparmio dei costi sanitari grazie alla riduzione delle unità internazionali di fattore VIII somministrate al paziente. Parliamo delle nuove terapie ad emivita prolungata per l’emofilia, tra cui due farmaci estremamente importanti a profilo farmacocinetico modificato che sono in commercio in Italia e stanno portando innovazione non solo farmaceutica ma soprattutto nella vita del paziente.
I dati degli studi clinici e della 'real life' italiana su Elocta (efmoroctocog alfa) e Alprolix (eftrenonacog alfa), rispettivamente per la profilassi dei pazienti con emofilia A ed emofilia B, sono stati presentati e discussi a Napoli qualche giorno fa durante un simposio sponsorizzato da Sobi dal titolo “Progress, quando l’innovazione diventa sostenibilità”, all’interno del XVI convegno triennale di AICE e Fedemo sui “Problemi clinici e sociali dell’emofilia A e delle malattie emorragiche congenite”.

Sia gli studi registrativi che l’esperienza nella vita reale, come mostrato da Ezio Zanon, responsabile del centro emofilia di Padova e da Annarita Tagliaferri, dell’Ospedale Universitario di Parma, evidenziano come lo switch a una profilassi a base di efmoroctocog possa distanziare le infusioni e personalizzare il trattamento.
Efmoroctocog ed eftrenonacog sono i primi ricombinanti ottenuti mediante tecnologia Fc in cui i fattori VIII o IX della coagulazione sono connessi alla porzione Fc dell’immunoglobulina G di sottoclasse 1 (IgG1). Per questa caratteristica, questi prodotti offrono una protezione prolungata verso gli episodi emorragici con infusioni endovenose profilattiche praticate ogni 3-5 giorni.

I dati dagli studi clinici

“Nello studio pre-registrativo su efmoroctocog nel braccio personalizzato di profilassi, in cui i pazienti sono stati trattati tra le 25 e le 65 IU/kg per 3-5 giorni, rispetto ai 12 mesi precedenti lo studio - ha sottolineato Zanon durante il simposio - i pazienti che sono passati a una profilassi con efmoroctocog alfa hanno ottenuto una riduzione dell’ABR mediano (annualized bleeding rates, il tasso di sanguinamento annuale) da 6 a zero, con un consumo settimanale di fattore VIII che è rimasto pressoché invariato e una diminuzione del numero di somministrazioni (da 3 a 2)”.
Nei 4 anni successivi, la maggior parte dei pazienti del centro di Padova ha mantenuto la mediana delle infusioni pari a 2 e un invariato consumo medio settimanale di farmaco.

Anche i dati sull’eftrenonacog alfa, fattore IX ricombinante, provenienti dallo stesso centro, mostrano che le somministrazioni si mantengono invariate nel corso degli anni (follow up attuale 4 anni), così come anche il consumo settimanale. In questo caso i pazienti sono stati sottoposti a due tipologie diverse di somministrazione: un primo modello considerava una somministrazione ogni 7 giorni e il secondo una somministrazione ogni 12 giorni.

Esperienza real life del centro di Padova

La nostra esperienza nella real life non si distanzia molto dallo studio clinico; abbiamo in profilassi 6 pazienti, cinque soggetti hanno effettuato la profilassi con efmoroctocog alfa e un paziente con eftrenonacog alfa” ha precisato Zanon. “Quattro di questi pazienti sono switchati dalla profilassi con octocog a efmorotocog. Le motivazioni del passaggio da una terapia ad un'altra sono state sostanzialmente due: da un lato c’era la richiesta del paziente di ridurre il numero di somministrazioni e dall’altro si è provato a cambiare farmaco nei pazienti con ABR elevato malgrado fossero già in trattamento profilattico con 35 IU/kg a giorni alterni con un prodotto di seconda generazione” ha aggiunto Zanon.

Il principio adottato dal centro di Padova è stato quello di mantenere lo stesso numero di unità che consumava il paziente ogni settimana, distanziando le somministrazioni. Questo è stato fatto in quasi tutti i pazienti: in particolare in uno dei soggetti le somministrazioni da due volte a settimana sono state portate a una ogni 4 giorni.
In tutti i pazienti c’è stata una netta riduzione del numero delle infusioni, intorno al 30% per i pazienti con emofilia A per arrivare al 50% per i pazienti con emofilia B. E' stato ridotto anche il numero di unità/kg annue infuse, e quindi anche i costi.

“Un’attenta valutazione della clinica del paziente e dei suoi dati di farmacocinetica consentono - ha precisato Zanon - utilizzando efmoroctocog alfa ed eftrenonacog alfa, a parità di efficacia della profilassi, una riduzione del numero di infusioni con miglioramento della qualità di vita del paziente. Nella nostra esperienza, la riduzione del numero di infusioni è accompagnata da una riduzione del numero di UI (unità internazionali) di fattore VIII utilizzate e quindi anche dei costi del trattamento”.

Esperienza real-life del centro di Parma

Nel centro emofilia di Parma sono 8 i pazienti che sono passati al trattamento con efmoroctocog alfa. La profilassi, prima del cambio, per 6 di loro prevedeva 3 somministrazioni a settimana e per gli altri 2, a giorni alterni. Il regime di trattamento con il nuovo farmaco è stato di due volte alla settimana, quindi, con una netta riduzione delle infusioni.

“Raggiunto lo steady state - ha sottolineato Tagliaferri durante la presentazione - sei pazienti su otto hanno ridotto la frequenza a ogni 4 giorni dopo una media di 2,5 mesi dall’inizio del trattamento e siamo in procinto di ridurre la frequenza anche nel settimo paziente. Oggi, a un follow up medio di 5 mesi, i sanguinamenti sono stati pari a zero. I primi tre pazienti mostrano dati farmacocinetici nei range di quanto mostrato dagli studi clinici”.

“Per effettuare lo switch - ha aggiunto Tagliaferri - è molto importante fare la curva di farmacocinetica per garantire al paziente un corretto passaggio e anche un'adeguata protezione. Quest’ultima fa parte delle richieste del paziente, subito dopo la riduzione del numero di infusioni. Bisogna fare una corretta selezione del paziente attraverso non solo la farmacocinetica ma anche attraverso controlli frequenti per valutare lo steady state e valutare se è possibile allungare la frequenza delle infusioni, come è stato nel nostro caso”.

Dai dati presentati durante il simposio si evince che nel centro di Parma, sia medici che pazienti, sono stati molto soddisfatti del trattamento con Elocta. La soddisfazione dei pazienti è dovuta soprattutto al ridotto numero di infusioni, al miglioramento nell’accesso venoso, al maggior senso di protezione e a una maggiore libertà grazie al trattamento personalizzato.

“Anche per i medici è stata una bella esperienza - ha dichiarato Tagliaferri - soprattutto per l’ottima compliance (non ci sono stati sviluppi di inibitore), per la riduzione dei consumi e per la possibilità di personalizzare il trattamento. Tutto questo ha migliorato la qualità di vita del paziente. Abbiamo avuto in totale una riduzione del 40% del numero delle infusioni, con una riduzione dei consumi del 13% (considerando il breve follow up) e con importante riduzione dei costi”.

Innovazione sostenibile

I dati della vita reale confermano quelli degli studi registrativi e dimostrano che questi nuovi farmaci permettono il miglioramento della qualità di vita dei pazienti.
Purtroppo però, in un’epoca caratterizzata dalla forte necessità della razionalizzazione delle risorse in sanità, questi dati potrebbero non bastare: all’innovazione bisogna unire la sostenibilità, e fare i conti con i costi risulta oggi più che mai necessario. Carlo Lazzaro, direttore di ricerca-studio di Economia Sanitaria Milano ha mostrato tre lavori pubblicati su autorevoli riviste scientifiche in cui si evidenzia come queste molecole possano garantire un minor consumo di risorse e quindi una minimizzazione dei costi.

Il primo contributo illustrato da Lazzaro deriva da un gruppo inglese capitanato da Miners che attraverso una serie di equazioni matematiche ha determinato, nell’arco di un periodo di osservazione pari ad 1 anno, il risparmio con profilassi con fattore ricombinante Fc rispetto alla terapia con fattore VIII tradizionale. Questo è risultato pari a 70 mila unità internazionali/annue, cioè una riduzione del 17% rispetto al fattore VIII ricombinante tradizionale. Considerando il costo unitario medio nel nostro Paese, il risparmio con fattore VIII-Fc è risultato pari a 45 mila e 500 euro.

Questa tendenza al risparmio - ha spiegato Lazzaro - è ribadita da un gruppo di ricerca canadese (Iorio et al., 2017) che ha considerato, mediante una comparazione indiretta, sette studi; sei di questi sottolineano un risparmio in termini di unità internazionali per pazienti in profilassi per emofilia A. Con lo stesso tipo di metodologia di valorizzazione del risparmio, questo studio, pubblicato su Haemofilia, ha evidenziato un risparmio di 741 euro a paziente e, ipotizzando un paziente dal peso standard di 70 kg, questo importo risulterebbe pari a poco più di 38 mila e 500 euro in un’ottica annuale, che non è molto diverso da quanto stimato nello studio di Miners”.

Un altro studio canadese, in cui sono stati considerati sia pazienti affetti da emofilia A (prevalentemente) che emofilia B ha mostrato i 3 ulteriori motivi che spingono i pazienti allo switch verso Elocta (efmoroctocog alfa): miglioramento della qualità di vita (70%), miglioramento dell’aderenza alla terapia (16%), e diminuzione degli episodi emorragici (8%), e quindi un risparmio del 19% rispetto al semestre precedente per i pazienti a cui è stato somministrato Elocta.
Esiste quindi una razionalità clinica ma anche economica di Elocta e sostanzialmente la razionalità economica è fondamentale per la sostenibilità sanitaria.

Il vero trial del risparmio sono le quantità in diminuzione di fattore VIII, dal momento che il costo unitario utilizzato negli studi è identico per i due fattori ricombinanti utilizzati. Bisogna anche pensare che un minor numero di somministrazioni incide in maniera positiva sulla qualità di vita del paziente che migliora grazie anche al minor numero di sanguinamenti. 
In conclusione, questi nuovi farmaci da una parte semplificano la gestione della malattia riducendo il numero delle infusioni, e dall’altro lato possono far raggiungere concentrazioni del fattore VIII più elevate o con una maggiore emivita. Inoltre, i costi non sono dissimili, se non ridotti, rispetto alla terapia standard.

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