I dubbi di Annemieke Aartsma-Rus, dell’Università di Leiden: questa tecnica potrebbe non rappresentare una cura, ma un approccio in grado di rallentare la progressione della patologia

Roma – L’editing genomico basato sul sistema Crispr/Cas9 è un’innovativa tecnica di ingegneria genetica che permette di effettuare correzioni e modifiche (ricordando proprio un “correttore di bozze”) direttamente sul DNA in maniera estremamente precisa, versatile e rapida. La scoperta e messa a punto di questo sofisticato strumento di correzione risale a meno di sei anni fa, e negli ultimi anni gli studi sulle sue potenzialità per un’applicazione terapeutica nel campo delle malattie genetiche sta crescendo in maniera esponenziale. I primi studi di editing genomico con Crispr per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) risalgono al 2014, ma è la pubblicazione contemporanea di tre diversi lavori sulla prestigiosa rivista scientifica Science, all'inizio del 2016, che ha definitivamente attirato l’attenzione della comunità Duchenne.

Le potenzialità di Crispr, i suoi limiti e le sfide per il futuro nell’ambito della DMD, sono state illustrate nel corso della XVI Conferenza Internazionale di Parent Project Onlus da Annemieke Aartsma-Rus dell’Università di Leiden. Il meccanismo d'azione di Crispr è molto semplice e si basa su due elementi: un enzima deputato al taglio del DNA (Cas9) e una molecola guida (RNA) che indica il punto preciso in cui tagliare. Aartsma-Rus lo ha paragonato ad una forbice molecolare combinata con un sistema GPS. Lo scopo è di correggere le mutazioni presenti sul gene della distrofina e di indurre così la produzione della proteina che è, invece, assente nella DMD. Per effettuare questa “operazione genetica” il sistema Crispr/Cas9 viene veicolato nell’organismo mediante gli stessi vettori virali utilizzati per la terapia genica (gli AAV).

La differenza, rispetto alla terapia genica, è che con l’editing non serve veicolare un “gene terapeutico” all’interno delle cellule, bensì si veicola il “correttore di bozze” che va poi a modificare il gene direttamente lì dove si trova. I diversi studi preclinici effettuati fino ad oggi per la Duchenne sono stati condotti su topi modello per la distrofia muscolare, o su cellule prelevate da pazienti DMD, e sono stati effettuati rimuovendo alcune mutazioni presenti nel gene della distrofina mediante l’eliminazione di uno o più esoni. Un approccio che ricorda l’exon skipping: strategia ideata per ristabilire il corretto schema di lettura del gene della distrofina, che è stato perso a causa della presenza di una mutazione. Vi è però una differenza sostanziale: mentre l’exon skipping agisce a livello del RNA messaggero, la molecola che veicola il “messaggio genetico” della cellula che sarà tradotto in proteina, Crispr/cas9 interviene sul DNA, ovvero correggendo direttamente e in maniera definitiva il codice genetico stesso del paziente.

Tradotto in potenzialità terapeutica, ciò vuol dire che in teoria basterebbe un singolo trattamento di editing genomico per eliminare per sempre la mutazione, mentre sappiamo che le terapie di exon skipping, che sono attualmente in sperimentazione, necessitano di continui trattamenti settimanali. Tra l’altro, Crispr risulta essere molto versatile per eliminare le mutazioni di duplicazione o per effettuare dei multi-exon skipping, “operazioni” per le quali la strategia classica di exon skipping ha dei grossi limiti. I risultati ottenuti negli studi preclinici sono stati assolutamente positivi e hanno alimentato le speranze per questa promettente nuova strategia terapeutica. Vi sono però ancora una serie di aspetti tecnici da mettere a punto e di sfide da affrontare prima che si possa approdare ad una sperimentazione clinica nei pazienti Duchenne.

Tra gli ostacoli da risolvere alcuni sono in comune con quelli della terapia genica, ad esempio ottimizzare la modalità e l’efficienza di trasporto del “sistema terapeutico” per raggiungere il maggior numero possibile di cellule muscolari, e risolvere i rischi di tossicità e di risposta immunitaria. Altri aspetti tecnici sono invece peculiari del sistema Crispr/Cas9, come ad esempio la necessità di lavorare sulla specificità e precisione del taglio delle forbici molecolari minimizzando il più possibile gli eventi “off target”, ovvero i tagli non previsti in punti non desiderati del gene. Annemieke Aartsma-Rus ha concluso la sua presentazione sottolineando che, nonostante le grandi potenzialità, l’editing genomico potrebbe non rappresentare una cura per la Duchenne ma un approccio terapeutico in grado di rallentare la progressione della patologia e per il quale gli effetti dipenderanno molto dalla fascia d'età e dallo stadio di progressione sul quale si interviene.

Leggi il report scientifico completo, a cura di Francesca Ceradini, sul sito di Parent Project Onlus.

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