Prof.ssa Giulia Scioscia: “Il paziente più difficile da inquadrare non è colui che evidentemente necessita della terapia ma quello nella ‘zona d’ombra’, da monitorare mediante periodici controlli”
Non è una malattia in senso stretto ma clinicamente rappresenta qualcosa di più concreto di una semplice condizione predisponente; esistono test ematochimici, esami strumentali e genetici per diagnosticarla con maggiore facilità rispetto alla gran parte delle malattie rare, tuttavia i dati di prevalenza sono lacunosi e riconducibili a pochi studi spontanei; infine, esiste un trattamento che limita efficacemente la progressione della patologia a livello respiratorio ma l’incertezza in merito a quali pazienti suggerirlo permane in vari reparti di pneumologia. Il deficit di alfa-1-antitripsina (DAAT) è tutto questo, e molto altro: è ancora oggi è una sorta di ‘groviglio’ che solo l’approfondimento scientifico e la condivisione delle competenze possono sciogliere, nell’interesse di chi ne è affetto e a vantaggio delle stesse aziende ospedaliere.
DAAT: UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICO ITALIANO
La prima criticità del DAAT consiste nella sua essenza: è una condizione genetica, dovuta a mutazioni nel gene SERPINA1, che predispone allo sviluppo di enfisema polmonare e malattie epatiche; perciò, passa spesso in secondo piano rispetto alle sue manifestazioni concrete ed evidenti. In alcune situazioni, quindi, non ci si preoccupa di appurare la carenza della proteina alfa-1-antitripsina (AAT) nei pazienti affetti da asma grave o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) già in cura per i loro disturbi: un errore che ha contribuito a fare del DAAT una condizione rara, con una prevalenza variabile da un individuo su 2.400 fino a uno su 6.000, nei Paesi dell’Europa occidentale. Tuttavia, l’opinione generale è che il DAAT sia meno raro di quello che si pensa, così sono stati creati dei registri osservazionali (come lo European Alpha-1 Research Collaboration, EARCO) per collezionare le informazioni sulle caratteristiche cliniche della malattia e la prognosi dei pazienti con diagnosi accertata.
Uno dei più recenti articoli scientifici italiani sul DAAT è stato pubblicato sulla rivista Archivos de Bronconeumologia da un gruppo di pneumologi dell’Università di Foggia in collaborazione con il Policlinico della città, dove ha sede il laboratorio di Genetica, centro di riferimento per la diagnosi di DAAT nel Sud Italia.
“Con il nostro studio ci siamo proposti di fare il punto sullo stato dello screening per questa condizione nella popolazione d’ambito pneumologico dell’Italia centro-meridionale”, spiega Giulia Scioscia, Professore associato in Malattie dell’Apparato Respiratorio presso il Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche dell’Università di Foggia, nonché pneumologa presso la Struttura complessa di Malattie dell’Apparato Respiratorio al Policlinico di Foggia. “Tra il 2017 e il 2021 abbiamo raccolto i dati anagrafici e geografici di 1.706 pazienti con una diagnosi genetica confermata di DAAT, provenienti dalle principali regioni del centro e sud d’Italia, dall’Umbria alla Sicilia. Di questi, la maggior parte manifestava mutazioni del gene SERPINA1 comuni [soprattutto i genotipi PiMM, PiMS, PiMZ e PiSS, N.d.R.] ma il 7,8% del totale presentava varianti genetiche rare”.
LE VARIANTI RARE: RICERCA A TAPPETO
Dall’indagine è emerso che il fenotipo di DAAT prevalentemente associato alle varianti genetiche più comuni era legato alla BPCO e all’enfisema, seguito dalle bronchiectasie e dall’asma, a conferma di come il questa condizione possa celarsi dietro a disturbi respiratori comuni. “Un risultato interessante era però legato alle differenze di età”, commenta Scioscia. “Nei gruppi di pazienti più giovani sono risultati prevalenti i genotipi PiSZ e PiZZ, associati a fenotipi più severi. Ciò significa che non dobbiamo trascurare la ricerca del DAAT soprattutto nelle fasce d’età più giovani”.
Spicca inoltre il dato sulle varianti genetiche rare alla base della patologia, da cui era interessato il 7,8% del campione analizzato: le varianti PiMMWurzburg, PiMPLowel e PiMMProcida sono risultate le più frequenti, associate specialmente a casi con un fenotipo respiratorio composito (BPCO-enfisema o BPCO-asma) e, in parte minore, anche a quelli con sintomi sia di tipo pneumologico che epatologico. “Ciò deve insegnare a ricercare il DAAT in tutti i pazienti con disturbi dell’apparato respiratorio”, raccomanda Scioscia. “Non solo in quelli che soffrono di BPCO ed enfisema, in cui il dosaggio di AAT dovrebbe essere sempre effettuato, ma anche in quelli con diagnosi di asma grave non controllata o di bronchiectasie. A volte, per decidere non serve nemmeno soffermarsi troppo sui fattori di rischio, come il fumo di sigaretta; occorre eseguire prontamente un dosaggio quantitativo della proteina alfa-1-antitripsina e, quando necessario, il test genetico, in modo da anticipare il più possibile la diagnosi di DAAT e l’eventuale somministrazione della terapia”.
UN AMBULATORIO DEDICATO AI PAZIENTI
Un buon modo per semplificare il percorso diagnostico-terapeutico dei pazienti con DAAT e rispettare il programma dei controlli, eseguendo per tempo i test necessari a monitorare le condizioni di salute di queste persone, è disporre di un ambulatorio dedicato, come avviene a Foggia. “Abbiamo concordato l’apertura di un ambulatorio specialistico di riferimento attraverso cui intercettiamo presto i pazienti con DAAT, valutiamo i risultati dei test e decidiamo come e quando avviare il paziente alla terapia specifica”, puntualizza Scioscia. “Il pregio di questa realtà consiste nel non ‘perdere’ il paziente. All’ambulatorio afferiscono non soltanto pazienti da trattare, ma anche i familiari o gli eterozigoti che non hanno un quadro clinico tale da necessitare subito della terapia e devono essere monitorati, perché tra i criteri per decidere se cominciare o meno il trattamento c’è la progressione della malattia stabilita dall’esame radiologico o funzionale. Perciò, senza le visite periodiche per questi individui non siamo in grado di seguire nel tempo l’evoluzione del DAAT, col rischio di trovarci più tardi con una patologia già avanzata”.
Un vantaggio soprattutto per quanti hanno un DAAT in eterozigosi. “In questi casi non ci sono linee guida specifiche che indichino quando cominciare il trattamento”, spiega l’esperta. “Il dosaggio quantitativo della proteina alfa-1-antitripsina è una bussola che guida le scelte mediche ma nel caso di valori limite, o se l’indagine radiologica non evidenzia una franca patologia pneumologica, occorre poter valutare i pazienti su un arco temporale più ampio e capire se c’è una progressione radiologica o funzionale. Queste persone devono essere sottoposte a spirometrie periodiche e ad una serie di esami per valutare l’eventuale presenza ed entità del declino funzionale: se tale declino supera l’atteso è opportuno incominciare il trattamento”. Il monitoraggio costante è dunque fondamentale nella presa in carico del paziente con DAAT: non solo per chi deve chiaramente ricevere la terapia sostituiva, ma soprattutto per coloro che sono in una ‘zona d’ombra’ e vanno posti sotto la stretta attenzione dello pneumologo di riferimento.
UN PUNTO DI RIFERIMENTO ANCHE PER PAZIENTI DI ALTRE REGIONI
“Al Policlinico di Foggia abbiamo predisposto dei percorsi interni per ricevere presso il nostro ambulatorio i pazienti segnalati da colleghi di altri reparti, come la chirurgia toracica”, precisa ancora Scioscia. “Ci vengono indirizzati con l’indicazione a eseguire una prima visita pneumologica per sospetto di DAAT o in caso di positività a un test precedente; spesso, veniamo contattati anche da centri limitrofi o fuori regione. Una volta che la persona ha effettuato il primo accesso all’ambulatorio, i nostri specialisti si occupano di prescrivere ulteriori eventuali indagini (TAC, spirometria con DLCO, test del cammino) utili all’inquadramento del caso e a fissare i controlli successivi”.
L’ambulatorio per il DAAT di Foggia dispone di un’agenda interna su cui vengono programmate le visite di tutti i pazienti già in trattamento e di coloro che, invece, devono essere solo monitorati. “Più complesso è il caso dei pazienti che provengono da altre regioni”, aggiunge l’esperta. “Se la distanza dal nostro centro è particolarmente elevata o il paziente è anziano, o infermo, e necessita di un accompagnatore, coinvolgiamo un collega pneumologo sul territorio per far eseguire gli esami presso il centro più prossimo al domicilio e, successivamente, tramite i familiari del paziente o il collega stesso, riceviamo gli esiti e valutiamo la situazione. Per quanto riguarda il trattamento, invece, facciamo in modo che il paziente riceva le prime dosi presso i nostri ambulatori e poi attiviamo l’Assistenza Domiciliare Integrata (ADI) in modo che possa proseguire le somministrazioni mensili al domicilio o nelle strutture più vicine”.
L’IMPORTANZA DELLA FORMAZIONE MEDICA PER MIGLIORARE LA DIAGNOSI
Un sistema come quello attuato presso l’ambulatorio per il DAAT di Foggia si regge sul concetto della multidisciplinarietà e, soprattutto, su una rete di medici capillarmente diffusa sul territorio: una rete che non esclude il medico di medicina generale, che è coinvolto in prima battuta nell’attivazione dell’ADI e che, per questa ragione, deve essere aggiornato sulle modalità di diagnosi e trattamento della malattia.
Infatti, l’obiettivo principale per intercettare un maggior numero di casi di DAAT rimane la formazione del personale medico coinvolto nei percorsi di gestione dei pazienti. “Il dosaggio dell’alfa-1-antitripsina nel sangue rientra ormai nella pratica comune e si esegue in tanti laboratori, pubblici e privati”, conclude Scioscia. “L’esame dovrebbe essere richiesto anche dal medico di famiglia in presenza di sintomi riconducenti alle principali patologie respiratorie. Purtroppo, in Italia persiste una certa eterogeneità nei percorsi di screening e gestione dei pazienti con DAAT, legata anche ai dubbi sulle tempistiche e i criteri di avvio della terapia. Per queste ragioni occorre curare la formazione e cercare il coinvolgimento di tutte le figure interessate, dal paziente al medico di famiglia allo specialista sul territorio. E servono percorsi di sorveglianza nel tempo pianificati ed omogenei”.
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