Ricerca scientifica

Due nuovi studi spiegano come è possibile rilevare i pazienti affetti dalla patologia: con l'aiuto di un algoritmo basato sull'apprendimento automatico o tramite screening genetico

Palermo – Quali sono i segnali d'allarme (in inglese “red flag”) per l'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR), quei sintomi che dovrebbero indurre il medico a sospettare la patologia? A rispondere a questa domanda è stato un algoritmo chiamato XGBoost, basato sull'apprendimento automatico (in inglese “machine learning”), una branca dell'intelligenza artificiale che si sta rivelando sempre più utile anche nel campo della medicina. Come spiegato in uno studio pubblicato su Brain Sciences, un team di medici italiani ha ‘insegnato’ all'algoritmo a riconoscere quei fattori clinici che potrebbero essere predittivi di un test genetico positivo. Primo autore di questo lavoro è il dr. Vincenzo Di Stefano, del Dipartimento di Biomedicina, Neuroscienze e Diagnostica avanzata dell'Università di Palermo.

L'ABILITÀ DIAGNOSTICA DELL'ALGORITMO

XGBoost è stato 'addestrato' a valutare, oltre all'età e al sesso dei pazienti, la presenza o meno dei principali sintomi della hATTR associati alla presenza di polineuropatia: diabete, perdita di peso inspiegabile, cardiomiopatia, sindrome del tunnel carpale bilaterale, sintomi oculari, sintomi autonomici, atassia, disfunzione renale, stenosi del canale lombare e storia clinica di malattie autoimmuni.

Lo scopo principale era quello di sviluppare un approccio diagnostico affidabile e standardizzato, ma allo stesso tempo semplice, in grado di orientare i clinici nelle scelte relative ai test genetici, soprattutto nel contesto di medici di base e neurologi che non hanno dimestichezza con l'amiloidosi ereditaria da transtiretina. La presentazione clinica eterogenea e multisistemica della malattia, infatti, spesso rende difficile distinguerla da altre condizioni, e il risultato è un significativo numero di diagnosi errate. La patologia, inoltre, è causata da oltre 130 diverse mutazioni nel gene che codifica per la proteina transtiretina (gene TTR), e nei Paesi non endemici sono stati riportati diversi fenotipi peculiari, conseguenza di specifici genotipi e fattori ambientali.

In una condizione invalidante e fatale come la hATTR, l'importanza di una diagnosi precoce è indiscutibile, soprattutto perché si tratta di una patologia grave ma trattabile. Al giorno d'oggi, infatti, sono disponibili diverse opzioni di trattamento, ed è fondamentale che queste terapie vengano iniziate nelle prime fasi della malattia.

L'uso dei metodi di apprendimento automatico consente l'analisi di complessi modelli nascosti tra i dati: per questo motivo, caratteristiche che singolarmente appaiono non significative (analisi univariata) possono diventare predittive se aggregate con altre caratteristiche (analisi multivariata). L'abilità dell'algoritmo è stata dunque messa alla prova con i dati di 397 pazienti, in cura presso le cliniche neuromuscolari di quattro centri italiani (Roma, Napoli, Palermo e Messina). Successivamente, sono stati presi in considerazione solo i soggetti con polineuropatia e almeno un ulteriore red flag, tutti sottoposti a test genetico per l'hATTR, e sono stati esclusi i loro familiari affetti dalla patologia. Così è stata creata una coorte di 184 pazienti, dei quali 93 positivi e 91 (corrispondenti per età e sesso) negativi al test genetico.

I risultati dell'analisi eseguita da XGBoost hanno suggerito che le caratteristiche cliniche utili per rilevare i pazienti affetti da amiloidosi hATTR fra quelli che presentano polineuropatia sono la perdita di peso inspiegabile, la cardiomiopatia, i disturbi gastrointestinali e l'atassia. I sintomi associati a un test genetico negativo sono risultati invece il tunnel carpale bilaterale, il diabete, una storia clinica di malattie autoimmuni e il coinvolgimento oculare e renale.

Questi risultati sono ben lungi dall'essere considerati come le principali caratteristiche cliniche nelle persone affette da amiloidosi ereditaria da transtiretina, in quanto, nella coorte di pazienti esaminata, il tunnel carpale bilaterale associato a disfunzione autonomica e atassia era il quadro clinico più frequente, riscontrato nel 50% dei casi nella popolazione selezionata”, sottolineano i medici italiani. “Tuttavia, va notato che questo nucleo di sintomi è simile a quelli generati da altre cause di polineuropatia, prima fra tutte quella diabetica, che era abbastanza frequente nel nostro gruppo di controllo. Quindi, potremmo interpretare questi red flag come un'indicazione a sollevare il sospetto di hATTR in pazienti che presentano una polineuropatia indeterminata associata a una sindrome del tunnel carpale bilaterale”, concludono gli esperti. “Va considerato, inoltre, che il tunnel carpale bilaterale, pur essendo considerato una caratteristica principale della malattia, che si presenta molti anni prima di altri sintomi più gravi, è frequentemente associato anche ad altre condizioni”.

LO SCREENING GENETICO IN SICILIA

Dall'algoritmo all'ambulatorio, dal machine learning alla clinica neurologica, l'obiettivo non cambia: valutare con attenzione i red flag per ottenere una diagnosi precoce di amiloidosi ereditaria da transtiretina. Pochi giorni fa, il team del prof. Filippo Brighina (di cui fa parte anche il dr. Di Stefano, primo autore dello studio sull'algoritmo XGBoost) ha raccontato sulle pagine della rivista European Journal of Neurology l'esperienza di screening genetico per l'hATTR, della durata di due anni, che si è svolta nella clinica neurologica del Policlinico Paolo Giaccone di Palermo.

Nella prima fase sono state individuate 145 persone con sospetta hATTR, ovvero coloro che presentavano una polineuropatia idiopatica senso-motoria e due o più segnali di allarme tra i seguenti: storia familiare di polineuropatia o cardiopatia, sindrome del tunnel carpale bilaterale, insufficienza cardiaca, amiloidosi renale, stenosi del tratto lombare, disfunzione autonomica, malattia gastrointestinale idiopatica, depositi di amiloide nella biopsia e opacità vitreale. Questi individui sono poi stati sottoposti a test genetico, che ha confermato una diagnosi di hATTR in 14 di loro (il 10%).

Infine, lo screening genetico a cascata su 84 parenti di primo grado dei pazienti ha consentito il riconoscimento precoce di 33 ulteriori persone con mutazione del gene TTR (7 pazienti sintomatici e 26 portatori presintomatici). I pazienti con un test genetico positivo erano più anziani e presentavano una frequenza più elevata di perdita di peso inspiegabile, sintomi gastrointestinali e storia familiare di cardiopatia; la perdita di peso inspiegabile associata alla polineuropatia assonale ha avuto dunque il più alto valore predittivo.

Il segnale d'allarme più ricorrente nei pazienti portatori di mutazioni in TTR – quello che ha fatto nascere il sospetto clinico – è stata la sindrome del tunnel carpale bilaterale (10 pazienti, il 71%), seguita da perdita di peso inspiegabile, disturbi gastrointestinali e disfunzione autonomica (9 pazienti per ciascun sintomo, il 64%). Atassia e storia familiare di cardiomiopatia erano presenti in 8 pazienti (il 57%), mentre la storia familiare di neuropatia era più rara (3 pazienti, il 21%).

Il principale risultato da sottolineare è che l'hATTR non è rara in Sicilia: un tasso di rilevamento del 10% dovrebbe incoraggiare il sospetto clinico di una malattia che oggi può essere trattata, soprattutto considerando i suoi alti tassi di mortalità e i costi per la società”, spiegano gli autori dello studio. “L’attenzione dovrebbe concentrarsi sulla diagnosi errata: sfortunatamente la presentazione clinica della hATTR rende difficile distinguerla da altre condizioni. La polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), il diabete, l’atassia sensoriale e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sono comunemente considerate diagnosi errate di hATTR. Al contrario, le diagnosi errate più frequenti nel nostro studio sono state anoressia nervosa (4 su 14) e SLA (3), seguite da CIDP (2), neuropatia idiopatica (2), diabete, cardiomiopatia e stenosi del canale lombare (1 ciascuna). Va notato che nel nostro studio la CIDP non è stata confermata come la diagnosi errata più comune, mentre le ipotesi sbagliate di anoressia e SLA hanno riguardato il 50% dei casi”, proseguono gli esperti.

“Infine, merita una riflessione la distribuzione dell’hATTR nei due sessi: sebbene l’amiloidosi ereditaria da transtiretina sia considerata una malattia prevalente nei maschi, nel nostro campione di pazienti il rapporto maschi/femmine era di 6:8. Un’ultima considerazione è l’importanza dello screening a cascata dei parenti di primo grado dei pazienti, che ha consentito il riconoscimento tempestivo di altre sette persone affette dalla patologia, le quali presentavano una lieve neuropatia sensoriale non rilevata dai medici. Questi pazienti 'fortunati' hanno avuto l’opportunità di essere trattati precocemente nella prima fase della malattia con un silenziatore dell’RNA e hanno avuto una buona risposta al trattamento. Inoltre, i 26 portatori asintomatici continuano ed essere seguiti regolarmente”, conclude l'équipe del dr. Di Stefano. “È ragionevole affermare che la prognosi dei portatori di mutazioni del gene TTR, sia sintomatici che asintomatici, migliorerà grazie alla diagnosi precoce e alla disponibilità di trattamenti efficaci”.

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