Medici

I quattro principal investigator italiani dello studio HELIOS-A illustrano gli incoraggianti risultati di efficacia e sicurezza della molecola sperimentale 

Si rafforzano le evidenze a favore del farmaco vutrisiran, in fase avanzata di sperimentazione per l'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR). Lo confermano gli ultimi dati dello studio HELIOS-A, presentati al meeting annuale dell'American Academy of Neurology (AAN), che si è svolto a Seattle fra il 2 e il 7 aprile scorso. Il trial ha riguardato anche quattro centri italiani, e saranno proprio i principal investigator della sperimentazione a spiegare nel dettaglio i risultati emersi: la dr.ssa Laura Obici (Policlinico San Matteo di Pavia), il dr. Davide Pareyson (Istituto Neurologico C. Besta di Milano), il dr. Marco Luigetti (Policlinico A. Gemelli di Roma) e la prof.ssa Anna Mazzeo (Policlinico G. Martino di Messina).

I risultati comunicati al meeting AAN, rilevati dopo 18 mesi di trattamento, sono coerenti con quelli osservati dopo 9 mesi: a breve, quindi, i pazienti affetti da questa malattia rara, progressiva, debilitante e potenzialmente fatale potrebbero avere a disposizione un seconda terapia di RNA interference dopo l'approvazione, nel 2018, del patisiran.

QUALI SONO LE DIFFERENZE FRA PATISIRAN E VUTRISIRAN?

Entrambe le molecole, prodotte dall'azienda Alnylam Pharmaceuticals, si basano sul meccanismo di RNA interference (RNAi), ma le differenze tra i due farmaci sono sostanziali, come spiega la dr.ssa Laura Obici, del Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche della Fondazione IRCCS – Policlinico San Matteo di Pavia. “Vutrisiran è un nuovo farmaco appartenente alla classe degli RNAi che inibisce la sintesi epatica della proteina plasmatica transtiretina, sia in forma mutata sia wild-type. Come patisiran, il primo RNAi approvato per il trattamento dell'amiloidosi ereditaria da transtiretina sulla base dei risultati dello studio APOLLO, vutrisiran ha l'obiettivo di sopprimere la concentrazione del precursore amiloidogenico circolante, arrestando il processo di aggregazione patologica”.

Patisiran si somministra per infusione endovenosa ogni tre settimane. “Vutrisiran, invece, ha una diversa formulazione, in cui il siRNA (small interfering RNA) è coniugato a sei residui di N-acetilgalattosamina. Questa nuova formulazione consente un più specifico uptake della molecola da parte dell'epatocita, permette la somministrazione per via sottocutanea e, soprattutto, riduce la frequenza delle somministrazioni. Vutrisiran, infatti, è stato impiegato nello studio HELIOS-A al dosaggio di 25 mg ogni tre mesi”, prosegue l'internista.

QUAL È L'OBIETTIVO DELLO STUDIO HELIOS-A?

“HELIOS-A è uno studio di Fase III, multicentrico, randomizzato e in aperto, finalizzato a valutare l'efficacia e la sicurezza di vutrisiran nei pazienti con amiloidosi ereditaria da transtiretina con polineuropatia in stadio FAP 1 e 2”, sottolinea la dr.ssa Obici. “Lo studio ha arruolato 164 pazienti che sono stati randomizzati in rapporto 3:1 al trattamento con vutrisiran (25 mg ogni tre mesi) o con patisiran (0,3 mg/kg ogni tre settimane) per un periodo di 18 mesi. Poiché i criteri di inclusione/esclusione e gli endpoint dello studio HELIOS-A sono gli stessi dello studio APOLLO, è stato possibile valutare l'efficacia di vutrisiran in rapporto al gruppo di controllo 'storico' costituito da 77 soggetti del braccio placebo dello studio APOLLO”.

QUALI SONO I RISULTATI DI EFFICACIA DI VUTRISIRAN FINORA OTTENUTI NELLO STUDIO?

Nella sperimentazione sono stati raggiunti tutti gli obiettivi, sia sull’endpoint primario, ovvero il cambiamento della scala di punteggio mNIS+7 a 9 mesi rispetto al basale, che sugli endpoint secondari”, spiega il dr. Davide Pareyson, direttore dell'Unità Malattie Neurodegenerative e Neurometaboliche Rare della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano. “Si conferma il dato, già evidente dopo i primi 9 mesi, di una significativa differenza per le misure principali – la scala composita mNIS+7, per la valutazione della funzione neurologica, e quella di qualità della vita Norfolk QOL-DN – il cui valore medio rimane di poco inferiore a quello basale dopo 18 mesi nei soggetti trattati, mentre peggiora nel ramo placebo rispettivamente di 28 e 20 punti. Tra i soggetti trattati si osserva un miglioramento dei punteggi delle scale nel 48,3% (mNIS+7) e nel 56,8% (Norfolk QOL-DN) dei casi trattati con vutrisiran, e solo nel 3,9% e 10,4% dei pazienti del gruppo placebo”, prosegue Pareyson.

Tutte le componenti delle due scale dimostrano un beneficio nel gruppo vutrisiran e, sebbene il maggior vantaggio sia stato rilevato nei pazienti meno compromessi, tuttavia l’effetto positivo si osserva in tutte le classi di gravità. Anche le altre variabili esaminate (il cammino per 10 metri, lo stato nutrizionale, la scala di disabilità R-ODS e i parametri cardiologici esplorativi) dimostrano un comportamento simile. I vantaggi osservati con vutrisiran sono paragonabili a quelli ottenuti nei gruppi trattati con patisiran nei due trial, HELIOS-A e APOLLO, e il grado di soppressione della sintesi di transtiretina con vutrisiran è molto elevato e non inferiore a quello ottenuto con patisiran”, conclude il dr. Pareyson.

QUAL È IL PROFILO DI SICUREZZA DI VUTRISIRAN?

I dati a 18 mesi dello studio HELIOS-A hanno dimostrato un ottimo profilo di sicurezza di vutrisiran: la maggior parte degli eventi avversi segnalati è stata di entità lieve o moderata, mentre non sono stati registrati decessi o interruzioni di terapia dovuti al farmaco. Solo tre pazienti (il 2,5%) hanno interrotto la terapia per eventi avversi non correlati al farmaco”, sottolinea il dr. Marco Luigetti, dell'UOC di Neurologia della Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS di Roma.

“Gli eventi avversi lievi nel gruppo trattato con farmaco (dolore alle estremità, diarrea, edema periferico, infezione del tratto urinario, artralgia e vertigini) sono stati riportati, tranne per artralgie e dolore alle estremità, con una frequenza simile o inferiore rispetto al placebo. Bisogna infine sottolineare che solo 5 pazienti (il 4,1%) hanno avuto reazioni locali sul sito di inoculazione, ma sempre lievi e transitorie, e che non si è registrata alcuna alterazione dei parametri di laboratorio (emocromo e indici di funzionalità epatica e renale)”, conclude il dr. Luigetti.

QUALE SARÀ IL PANORAMA FUTURO DELLA PRATICA CLINICA CON L'AVVENTO DI VUTRISIRAN?

“I risultati dello studio HELIOS-A a 18 mesi hanno confermato l'efficacia e la sicurezza di vutrisiran nel trattamento dei pazienti con amiloidosi ereditaria da transtiretina con polineuropatia in stadio FAP 1 e 2”, è il commento della prof.ssa Anna Mazzeo, dell'UOC Neurologia e Malattie Neuromuscolari dell'AOU Policlinico G. Martino di Messina. “In particolare, nei soggetti trattati si è osservato un miglioramento statisticamente significativo dei punteggi delle scale usate per valutare la funzione neurologica e la qualità della vita, e non sono stati registrati eventi avversi significativi. Da notare la particolare formulazione di vutrisiran, che consente uno specifico uptake da parte dell'epatocita, permettendo la somministrazione per via sottocutanea e riducendo la frequenza delle somministrazioni rispetto a patisiran”, conclude la prof.ssa Mazzeo. “Pertanto, l’efficacia, la tollerabilità e la modalità di somministrazione rendono vutrisiran una nuova e importante opzione terapeutica per i pazienti con amiloidosi hATTR e polineuropatia”.

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