Nei prossimi mesi, Alnylam presenterà la domanda di approvazione della terapia RNAi sia in Europa che negli Stati Uniti

Cambridge (USA) e Parigi (FRANCIA) – Durante il 1° meeting europeo sull’amiloidosi ATTR, tenutosi a Parigi (Francia) il 2 e 3 novembre scorsi, sono stati presentati i positivi risultati complessivi dello studio di Fase III APOLLO su patisiran, una terapia sperimentale basata sulla tecnica di RNA interference (RNAi) e progettata per i pazienti affetti da amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina (hATTR) con polineuropatia. La notizia è stata resa nota da Alnylam Pharmaceuticals e Sanofi Genzyme, società che collaborano allo sviluppo clinico del farmaco.

I risultati dello studio APOLLO hanno dimostrato il miglioramento determinato da patisiran rispetto al placebo, a 18 mesi, nell’endpoint primario della scala modificata del Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7) e negli endpoint secondari supplementari, comprendenti la sintomatologia neuropatica sensoriale, motoria e autonomica, nonché negli endpoint cardiaci esplorativi. I pazienti hanno mostrato miglioramenti nella qualità della vita (misurata con il questionario Norfolk QOL-DN), nelle attività quotidiane, nello stato nutrizionale, nella forza motoria e della capacità deambulatoria, con una riduzione della sintomatologia e delle disabilità.

I benefici di patisiran rispetto al placebo sono stati osservati in tutti i sottogruppi di pazienti, definiti sulla base dei relativi dati demografici e delle caratteristiche dell’amiloidosi hATTR al basale. Nella sottopopolazione cardiaca prespecificata, rappresentata da pazienti con evidenza di un preesistente coinvolgimento cardiaco dell’amiloidosi (spessore della parete ventricolare sinistra maggiore o uguale a 1,3 cm) senza patologie fuorvianti (come ipertensione o valvulopatia aortica), sono stati osservati significativi effetti favorevoli di patisiran in relazione ad alcuni endpoint esplorativi, riguardanti biomarcatori cardiaci ed ecocardiografici.

Gli eventi avversi (EA) più comunemente segnalati, manifestatisi con maggiore frequenza nei pazienti trattati con patisiran, sono generalmente stati di grado da lieve a moderato, e hanno compreso l’edema periferico e le reazioni correlate all’infusione (IRR). La frequenza dei decessi e degli eventi avversi gravi (EAG) è risultata simile nei gruppi patisiran e placebo.

Questi dati supportano il potenziale di patisiran nello stabilizzare e persino migliorare le manifestazioni fondamentali e multisistemiche dell’amiloidosi hATTR, compreso un miglioramento nella qualità della vita dei pazienti. “Avendo a disposizione i promettenti dati dello studio APOLLO, intendiamo presentare i nostri risultati alle autorità normative al termine del 2017, con l’obiettivo di ottenere l’approvazione di patisiran a metà del 2018.” ha affermato il Dott. Akshay vasiliu, Dottore di ricerca, Vicepresidente esecutivo del settore Ricerca e sviluppo di Alnylam.

Dal 3 novembre è attivo il sito web 'hATTR amyloidosis', a cura di Alnylam Pharmaceuticals. Il portale, sviluppato anche in lingua italiana, è ideato per fornire ai medici informazioni utili sull'amiloidosi ATTR ereditaria, in modo che possano comprendere al meglio la malattia e spiegarla in modo chiaro ai pazienti.


Risultati di efficacia complessivi dello studio APOLLO

- A 18 mesi, il trattamento con patisiran (N =148) ha determinato una variazione media negativa di 6,0 punti (miglioramento) nel punteggio mNIS+7 ottenuto al basale, rispetto a un aumento medio di 28,0 punti (peggioramento) segnalato per il gruppo placebo (N = 77), risultante in una differenza media di 34,0 punti rispetto al placebo.
- A 18 mesi, il trattamento con patisiran ha determinato una variazione media negativa di 6,7 punti (miglioramento) nel punteggio Norfolk QOL-DN ottenuto al basale, rispetto a un aumento medio di 14,4 punti (peggioramento) segnalato per il gruppo placebo, risultante in una differenza media di 21,1 punti rispetto al placebo.
- Miglioramenti alla mNIS+7 e al Norfolk QOL-DN con patisiran sono inoltre stati osservati a nove mesi, il primo punto temporale per queste valutazioni nello studio, con riscontro di una media di 16,0 punti e una differenza media di 15,0 punti, rispettivamente, rispetto al placebo.
- In un’analisi binaria prespecificata del miglioramento neurologico, il 56% (IC 95%: 48,1, 64,1) dei pazienti patisiran ha ottenuto un miglioramento alla mNIS+7 (variazione a 18 mesi inferiore a 0 punti rispetto al basale), mentre solo il 4% (IC 95%: 0,0, 8,2) dei pazienti placebo ha ottenuto un miglioramento.
- Analogamente, il 51% (IC 95%: 43,3, 59,4) dei pazienti patisiran ha ottenuto un miglioramento alla Norfolk QOL-DN (variazione a 18 mesi inferiore a 0 punti rispetto al basale), rispetto al 10% (IC 95%: 3,6, 17,2) dei pazienti placebo ha ottenuto un miglioramento.
- A 18 mesi, patisiran ha dimostrato differenze importanti e clinicamente significative dal punto di vista statistico in tutti gli endpoint secondari, tra cui: il NIS-W, il sottodominio della mNIS+7 per la valutazione della forza muscolare; la scala di disabilità complessiva Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS), un indicatore degli esiti segnalati dai pazienti in relazione alla vita quotidiana e alla disabilità; il test del cammino in dieci minuti cronometrato (10-MWT), la valutazione della velocità di deambulazione e della capacità deambulatoria; l’indice di massa corporea modificato (IMCm), la valutazione dello stato nutrizionale; e il COMPASS-31, un questionario per il paziente per la valutazione della sintomatologia autonomica.


Risultati relativi alla sottopopolazione cardiaca nello studio APOLLO

Nei pazienti trattati con patisiran della sottopopolazione cardiaca prespecificata, sono state segnalate variazioni favorevoli e significative in numerosi parametri cardiaci esplorativi, tra cui il frammento amminoterminale del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) di tipo B, alcuni parametri ecocardiografici e il 10-MWT.
- A 18 mesi, il trattamento con patisiran ha determinato una riduzione mediana (miglioramento) pari a 49,9pg/ml nei livelli di NT-proBNP, rispetto a un aumento mediano (peggioramento) di 320pg/ml segnalato per il braccio placebo.
- Per quanto riguarda i parametri ecocardiografici, il trattamento con patisiran ha comportato una riduzione media di 0,93 mm (miglioramento) dello spessore della parete ventricolare sinistra (VS) e un miglioramento medio assoluto dell’1,37% nello sforzo longitudinale rispetto al placebo.
- Riguardo ai parametri funzionali nella sottopopolazione cardiaca, il trattamento con patisiran ha prodotto, a 18 mesi, un aumento di 0,35 m/sec (miglioramento) nel 10-MWT rispetto al placebo.
- Sono state inoltre valutate le variazioni rispetto al basale della troponina-I, della massa VS e della frazione di eiezione VS, ma non sono risultate statisticamente significative.


Risultati relativi a sicurezza e tollerabilità di patisiran nello studio APOLLO

Rispetto al placebo, patisiran ha dimostrato un profilo di sicurezza incoraggiante per un periodo di somministrazione massimo di 18 mesi.
- Gli EA manifestatisi con maggiore frequenza nei pazienti trattati con patisiran sono stati l’edema periferico (29,7% rispetto al 22,1% con il placebo) e le IRR (18,9% rispetto al 9,1% con il placebo). La loro gravità è generalmente stata da lieve a moderata e solo un paziente ha interrotto il trattamento a causa di una IRR (0,7 per cento).
- Rispetto al placebo, il trattamento con patisiran è stato associato a un numero inferiore di interruzioni del trattamento (4,7% rispetto a 14,3%) e ritiri dallo studio dovuti ad EA (4,7% e 11,7%).
- L’incidenza di EAG nei gruppi patisiran (36,5%) e placebo (40,3%) è risultata simile. Tra gli EAG segnalati in 2 o più pazienti nel gruppo patisiran si annoverano: diarrea (5,4%), insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, ipotensione ortostatica, polmonite e blocco atrioventricolare completo (2% per ciascuno). Questi sono stati tutti considerati non correlati a patisiran, ad eccezione di un EAG di diarrea, e si sono verificati con frequenza simile nel gruppo placebo, salvo la diarrea. 
- I decessi segnalati nei gruppi patisiran (4,7%) e placebo (7,8%) hanno avuto un'incidenza simile. Nessun decesso è stato considerato correlato al farmaco in studio.
- Non vi è stata alcuna segnalazione di sicurezza in relazione alla funzionalità renale ed epatica o un’evidenza di trombocitopenia a causa di patisiran.
- Patisiran ha inoltre dimostrato un profilo di tollerabilità incoraggiante nella sottopopolazione cardiaca prespecificata, con una frequenza simile di EA nei bracci patisiran e placebo, e un’incidenza numericamente inferiore di EAG (34,4% con patisiran rispetto a 50,0% con il placebo). La frequenza dei decessi è stata del 5,6% con patisiran rispetto all’11,1% con il placebo.


Risultati a 36 mesi dello studio di Fase II di estensione in aperto ( OLE) su patisiran

Oltre ai dati completi dello studio clinico di Fase III APOLLO, Alnylam e Sanofi Genzyme hanno annunciato i risultati a 36 mesi ottenuti dai pazienti originariamente partecipanti allo studio di Fase II OLE su patisiran.
- Quasi tutti i pazienti inizialmente trattati nello studio di Fase II OLE hanno continuato a ricevere patisiran nello studio OLE globale.
- Venticinque pazienti che hanno ricevuto 24 mesi di trattamento nella Fase II OLE sono stati seguiti per una media di ulteriori 16,2 mesi nello studio OLE globale. Con l’ulteriore somministrazione non si è presentato alcun problema di sicurezza. La maggior parte degli EA sono stati di gravità lieve o moderata, e gli EA ritenuti correlati al trattamento e verificatisi in due o più pazienti erano IRR (8,0%).
- Nei 24 pazienti che hanno completato 36 mesi di trattamento, l’attività clinica di patisiran è stata mantenuta, con una variazione media negativa di 4,1 punti (miglioramento) nel punteggio della mNIS+7 rispetto al basale.


Per approfondimenti
su patisiran e lo studio APOLLO, leggi l'intervista di OMaR al prof. Giuseppe Vita (Policlinico “G. Martino” di Messina) e alla dott.ssa Laura Obici (Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia).

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