Lo studio, al quale ha partecipato anche il prof. Merlini di Pavia, è stato condotto su modello animale e mostra una riduzione di CtsE a livello delle terminazioni nervose danneggiate dalla malattia

Non è difficile rimanere a bocca aperta davanti a un percorso di domino particolarmente articolato. Lo stupore per la contorta sequenza di eventi scatenati a partire da un banale input iniziale spesso si traduce in un risultato semplice quale può essere, ad esempio, l’accensione di un interruttore. Le complicazioni, infatti, sono tutte nel mezzo. Proprio come nel caso di malattie rare quali la polineuropatia amiloide familiare (FAP).

Questa rarissima malattia rientra nel gruppo delle amiloidosi e si sviluppa in seguito alla comparsa di mutazioni che coinvolgono il gene TTR, il quale codifica per la transtiretina (TTR), una proteina sintetizzata per il 95% dal fegato e per meno del 5% dal plesso coroidero del cervello e dall’epitelio pigmentario retinico degli occhi, la quale svolge un ruolo funzionalmente rilevante in alcuni delicati processi fisiologici come il trasporto della tiroxina e del retinolo. Gli errori di codifica di questa proteina sono la principale causa dell’accumulo nei tessuti della sostanza amiloide, segno distintivo della FAP. Sono state individuate più mutazioni in grado di produrre la malattia, che quindi può sfociare in forme diverse, confermando sia l’eterogeneità fenotipica della FAP, sia la complessa rete di passaggi molecolari che producono un quadro clinico dominato da disturbi motori, sensoriali e disautonomici (alvo irregolare, ipotensione ortostatica, impotenza).

Definire tutti i protagonisti e gli effettori del domino molecolare che conduce all’interruttore della malattia non è semplice, ma i ricercatori hanno puntato la loro attenzione sulla parte sostenuta dal processo infiammatorio nella progressione della malattia. In un articolo appena uscito sulla rivista Journal of Neuroinflammation, un team costituito da medici e ricercatori portoghesi, italiani, francesi e danesi ha indagato il ruolo della Catepsina E (CtsE) nella patogenesi della malattia. Come spiega il prof. Giampaolo Merlini, del Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche di Pavia, nonché autore dello studio, la CtsE è un ingranaggio fondamentale per l’avvio dei processi di apoptosi (morte cellulare programmata) e arresto della crescita cellulare e, in aggiunta a ciò, esercita un ruolo chiave nei processi di infiammazione collegati alla degenerazione neuronale tipica di malattie come l'Alzheimer o il Parkinson.

“Il ruolo dell’infiammazione è stato chiamato in causa in diverse occasioni, soprattutto all’inizio e nella progressione della FAP” – spiega il prof. Merlini commentando i risultati dello studio. In topi geneticamente modificati per manifestare la FAP, i ricercatori hanno chiaramente riscontrato una ridotta espressione di CtsE a livello delle terminazioni nervose danneggiate dalla malattia. Questo si osserva particolarmente negli esemplari con la mutazione Val30Met, la più frequentemente associata alla FAP nell'uomo. Nei modelli murini è stato possibile osservare una marcata riduzione di CtsE negli assoni periferici e nelle cellule di Schwann, oltre che a livello delle cellule parietali della mucosa gastrica. Questi risultati hanno trovato conferma anche in esperimenti condotti su tessuti in vitro.

“In particolare, la riduzione di CtsE è stata vista specialmente nei macrofagi di natura midollare”, prosegue Merlini. “Ciò sta a significare che, in corso di amiloidosi, si verifica un difetto nella risposta immunitaria appropriata. Appare singolare, infatti, che la CtsE sia più espressa nei macrofagi di natura splenica e peritoneale piuttosto che in quelli midollari, ma questo ci aiuta a comprendere come funzionino i meccanismi di interazione e danno nell’amiloidosi”. In generale, è stata osservata una specifica sensibilità di alcuni tipi di cellule immunitarie per determinate proteine amiloidi.

Sulla base di tali evidenze, i ricercatori hanno intravisto la possibilità di usare la CtsE come biomarcatore per la FAP. “La Catepsina E potrebbe essere utilizzata sia come biomarcatore di malattia, soprattutto nelle fasi precoci – aggiunge infine Merlini – sia come possibile marcatore di risposta alla terapia. Si è visto, infatti, che in seguito a trattamenti con tafamidis e patisiran si osserva un incremento di espressione di CtsE. Tuttavia, ci vuole molta cautela, perché i dati preliminari devono essere opportunamente validati in clinica, su un'appropriata popolazione di pazienti”.

Ad oggi, farmaci quali tafamidis (antinfiammatorio e stabilizzatore della cinetica molecolare) e patisiran (molecola sperimentale basata sulla tecnica di RNA interference) rappresentano le sole opzioni per i pazienti affetti da FAP al di fuori del trapianto di fegato. Tuttavia, è importante sfruttare il potenziale di ricerche come questa per identificare la malattia nelle sue fasi iniziali, e intervenire precocemente prima che il danno d’organo sia avanzato.

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