Positivi i dati raccolti, analizzati sia in rapporto alla generale popolazione di studio che ad uno specifico sottogruppo di partecipanti con coinvolgimento cardiaco

USA – Alnylam Pharmaceuticals ha annunciato i nuovi risultati a 24 mesi provenienti dallo studio di estensione di Fase II su patisiran, un farmaco sperimentale basato sull'innovativa tecnica di 'RNA interference' (RNAi) e progettato per il trattamento dell'amiloidosi hATTR. Gli esiti generali della sperimentazione sono stati illustrati in occasione del meeting annuale dell'American Academy of Neurology (22-28 aprile 2017, Boston, Massachusetts), mentre i dati relativi al gruppo di pazienti con coinvolgimento cardiaco sono stati presentati al congresso Heart Failure 2017, della European Society of Cardiology (29 aprile-2 maggio, Parigi, Francia).

L'amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina (amiloidosi hATTR) è causata da mutazioni nel gene che codifica per la transtiretina (TTR), una proteina che è principalmente prodotta dal fegato. A causa di tale difetto genetico, si verifica il deposito dannoso e progressivo di sostanza amiloide presso vari organi e tessuti, soprattutto i nervi periferici e il cuore. La malattia è caratterizzata da un fenotipo piuttosto variabile, con una polineuropatia che può associarsi o meno a problemi cardiaci. In tutto il mondo, si stima che l'amiloidosi hATTR interessi circa 50.000 persone. Dall'insorgenza dei primi sintomi, l'aspettativa di vita dei pazienti oscilla tra 2,5 e 15 anni, e le opzioni terapeutiche finora disponibili per la malattia in stadio precoce sono il trapianto di fegato e il farmaco tafamidis.

Patisiran è un farmaco basato su 'RNA interference' (RNAi), un processo naturale di silenziamento genico che si verifica in organismi che vanno dalle piante ai mammiferi. L'idea su cui si fonda  questo innovativo approccio terapeutico è quella di sfruttare piccole molecole, denominate siRNA (small interfering RNA), per 'interferire' con l'espressione di quei geni che rappresentano la causa di determinate malattie. Patisiran è progettato per ridurre, attraverso questo meccanismo d'azione, la proteina TTR difettosa che, accumulandosi presso organi e tessuti, è alla base dell'amiloidosi ATTR.

I nuovi risultati di patisiran provengono da uno studio di Fase II, di estensione in aperto (OLE), che è stato condotto per valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine del farmaco in individui affetti da amiloidosi ATTR ereditaria. I pazienti iscritti avevano già terminato un precedente trial di Fase II sullo stesso trattamento. Patisiran è stato impiegato in dosi da 0,3 mg/kg, somministrate ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Ogni sei mesi, i partecipanti sono stati sottoposti a test clinici di valutazione. In particolare, mediante la scala di punteggio mNIS+7, è stato monitorato il grado e l'andamento della neuropatia associata ad amiloidosi hATTR. I dati recentemente presentati sono stati raccolti al termine di 24 mesi di trattamento con patisiran.

I risultati nella popolazione generale di studio
I 26 pazienti arruolati hanno evidenziato una diminuzione media di 7,0 punti nella scala mNIS+7, in cui un punteggio più alto corrisponde a un maggior grado di compromissione neurologica. Patisiran sembra quindi potenzialmente in grado di arrestare o migliorare la progressione della neuropatia nei soggetti con amiloidosi hATTR, inclusi coloro che risultano affetti da malattia in forma grave.
Il farmaco è stato inoltre associato ad una diminuzione statisticamente significativa del contenuto epidermico di sostanza amiloide, misurato tramite biopsia cutanea della coscia e della zona distale della gamba. Tale dato risulta coerente con l'aumento medio nella densità delle fibre nervose che innervano le ghiandole sudoripare, aumento evidenziato dall'analisi degli stessi campioni bioptici.
Nel complesso, i dati sembrano confermare l'ipotesi che una riduzione della proteina TTR sia in grado di diminuire l'accumulo di sostanza amiloide e migliorare la rigenerazione dei nervi.

Patisiran è stato generalmente ben tollerato, senza la comparsa di gravi eventi avversi correlati al farmaco. Gli effetti collaterali sicuramente o probabilmente associati alla terapia, e verificatisi in 4 o più pazienti, sono stati arrossamenti (22,2%) e reazioni dovute all'infusione (22,2%), problemi di lieve entità che non hanno portato all'interruzione del trattamento. Non sono emersi cambiamenti clinicamente significativi nei test di funzionalità epatica e renale, oppure nei parametri ematologici, inclusi quelli relativi alle piastrine.

I risultati nel sottogruppo di pazienti con cardiomiopatia
Negli 11 partecipanti affetti da amiloidosi hATTR con coinvolgimento cardiaco, la riduzione media nella scala mNIS+7 è stata di 10,0 punti, comparabile, di fatto, a quella osservata nella popolazione complessiva dello studio. Simili, nei due diversi gruppi di pazienti, anche gli effetti di patisiran in rapporto a qualità di vita, stato nutrizionale, stato funzionale e sintomi di neuropatia autonomica.
Inoltre, i partecipanti con cardiomiopatia hanno mostrato una generale stabilità nei biomarcatori cardiaci, nelle misure ecocardiografiche e nei risultati del test di 10 metri di cammino.

Patisiran è stato generalmente ben tollerato anche dai pazienti con coinvolgimento cardiaco. Tre di loro hanno manifestato gravi eventi avversi, tutti non correlati al farmaco. In questo sottogruppo di partecipanti, il profilo di sicurezza di patisiran è apparso essere in linea con quello riscontrato nella  popolazione generale dello studio.

Per ulteriori informazioni è possibile consultare i due comunicati stampa relativi allo studio OLE di Fase II su patisiran: il primo, riguardante i risultati generali della sperimentazione, e il secondo, sui dati inerenti al gruppo di pazienti con coinvolgimento cardiaco.

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