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Sono tutti anticorpi monoclonali: tre destinati a trattare la forma da catene leggere e due quella da transtiretina 

L'amiloidosi cardiaca è una malattia rara, debilitante e solitamente fatale sempre più riconosciuta nella pratica clinica, nonostante si presenti con sintomi non specifici di cardiomiopatia e sia quindi associata spesso a lunghi ritardi nella diagnosi. I progressi nelle opzioni terapeutiche hanno migliorato la sopravvivenza dei pazienti, in particolare se il trattamento viene avviato in una fase precoce; tuttavia ci sono ancora molte esigenze mediche non soddisfatte, in particolare per i pazienti con malattia grave, per i quali la morbilità e la mortalità rimangono elevate.

Al momento, infatti, non esistono ancora trattamenti approvati per rimuovere o ridurre il livello di fibrille amiloidi già depositate negli organi, che possono continuare a causare disfunzioni progressive e provocare una morte prematura. Attualmente sono cinque le terapie anti-fibrille in via di sperimentazione; ciò nonostante, non ci sono ancora prove cliniche che questo approccio possa migliorare la funzione degli organi, in particolare quella del cuore. Il tema è stato recentemente approfondito in uno studio pubblicato sulla rivista Frontiers in Cardiovascular Medicine da un gruppo internazionale di esperti, fra cui il prof. Giovanni Palladini, Direttore del Centro per l’Amiloidosi del Policlinico San Matteo di Pavia.

L'ATTUALE STANDARD DI CURA

L'amiloidosi è causata da proteine mal ripiegate che si autoaggregano in fibrille amiloidi e si depositano in vari organi; l'amiloidosi cardiaca si verifica quando queste fibrille si depositano negli spazi interstiziali del miocardio, determinando una perdita dell'architettura e della funzione cardiaca. Le due forme principali di amiloidosi cardiaca sono l'amiloidosi da catene leggere (AL) e l'amiloidosi da transtiretina (ATTR). Entrambe le forme sono difficili da diagnosticare per i loro sintomi non specifici e per la possibilità di sovrapporsi ad altre cardiomiopatie, causando un ritardo nell'inizio del trattamento e, di conseguenza, una prognosi peggiore. 

I trattamenti per l'amiloidosi AL e ATTR sono molto diversi, ma per entrambe le forme lo standard di cura si concentra sull'eliminazione o sulla stabilizzazione della fonte della proteina amiloidogenica, con terapie anti-discrasia plasmacellulare (anti-PCD) nella AL e con stabilizzatori della transtiretina nella ATTR. Pertanto, per garantire che i pazienti ricevano il trattamento corretto, è fondamentale identificare il tipo di amiloidosi e caratterizzare le fibrille. Inoltre, sia l'amiloidosi AL che la ATTR necessitano di un team multidisciplinare di specialisti che sia in grado di gestire la malattia primaria e la miriade di comorbilità e complicanze che si verificano, come insufficienza cardiaca, aritmia e proteinuria.

LE TERAPIE ANTI-FIBRILLE PER L'AMILOIDOSI AL

Attualmente sono tre gli anticorpi monoclonali oggetto di studio come agenti anti-fibrille per la forma AL: birtamimab, CAEL-101 e AT-03.

Birtamimab, in uno studio di Fase I/II, è stato ben tollerato a tutte le dosi somministrate fino a 24 mg/kg, ma nello studio di Fase IIB PRONTO non è riuscito a migliorare la risposta cardiaca, i risultati nel test del cammino in sei minuti (6MWT) e i livelli del marcatore NT-proBNP in pazienti con amiloidosi AL già sottoposti a precedenti terapie. Inoltre, un'analisi di futilità dello studio di Fase III VITAL ha mostrato che birtamimab non ha ridotto la mortalità per tutte le cause nei pazienti di nuova diagnosi: lo studio, perciò, è stato interrotto. Tuttavia, un'analisi post-hoc ha evidenziato risultati promettenti tra i pazienti in stadio IV (il più grave secondo il sistema “Mayo 2012”). Uno studio di Fase III in doppio cieco, controllato con placebo (AFFIRM-AL) sta attualmente reclutando pazienti per confermare questi risultati.

Un altro agente, CAEL-101, negli studi di Fase I ha dimostrato la riduzione dei biomarcatori di cardiomiopatia e nefropatia, e nello studio di Fase II in corso è stato ben tollerato quando somministrato con una terapia anti-discrasia plasmacellulare che includeva daratumumab o come monoterapia dopo l'interruzione della terapia anti-PCD. Oggi ci sono altri due studi di Fase III, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, che stanno reclutando pazienti con cardiopatia avanzata in stadio IIIa e IIIb secondo il sistema “2015 European Modification of Mayo 2004”.

Infine, il farmaco chiamato AT-03 ha recentemente completato uno studio di biodistribuzione di Fase I, i cui risultati non sono ancora stati riportati.

LE TERAPIE ANTI-FIBRILLE PER L'AMILOIDOSI ATTR

Attualmente, per la forma ATTR sono in fase di studio due anticorpi monoclonali, chiamati NI006 e NN6019-0001 (precedentemente noto come PRX004).

NI006, negli studi preclinici, si è legato con elevata affinità alle fibrille amiloidi e ne ha facilitato l'eliminazione attivando le cellule fagocitarie. Oggi è in corso uno studio di Fase I per determinare il dosaggio e la sicurezza del farmaco nei pazienti con cardiomiopatia da transtiretina.

NN6019-0001, invece, agisce neutralizzando le varie specie prefibrillari di transtiretina e previene così la formazione di nuove fibrille amiloidi. Negli studi di Fase I è stato ben tollerato a tutte le dosi e ha dimostrato un miglioramento sia dello strain longitudinale globale che dei sintomi neurologici. Uno studio di Fase 2 controllato con placebo sta attualmente reclutando pazienti per determinarne l'efficacia e la sicurezza del farmaco in dosi da 10 e 60 mg/kg.

LE PROSPETTIVE PER IL FUTURO

Sebbene negli ultimi anni ci siano stati notevoli sviluppi nel trattamento dell'amiloidosi cardiaca, ci sono ancora delle opportunità di miglioramento. Per molti pazienti, infatti, la malattia continua a progredire: attualmente, nell'amiloidosi AL, la risposta completa si aggira ancora intorno al 50% e non sempre si traduce in risposta d'organo. Per questo motivo, in entrambe le forme di amiloidosi cardiaca la ricerca è molto attiva e ci sono studi promettenti incentrati sulla deplezione delle fibrille amiloidi preesistenti: una strategia che potrebbe aggiungersi all'armamentario terapeutico oggi disponibile e migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti.

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