Farmaci

Uno studio italiano evidenzia un miglioramento della disabilità motoria negli stadi avanzati di malattia

Milano – La levodopa è da più di 50 anni il trattamento sintomatico d’elezione per la malattia di Parkinson: la sua efficacia sui sintomi motori ha tuttavia oscurato la capacità di comprendere appieno gli aspetti relativi al suo meccanismo d'azione, l'efficacia differenziale sui sintomi motori, l'evoluzione delle complicanze motorie e, paradossalmente, anche la durata del suo effetto. Proprio quest’ultimo è stato oggetto dello studio sulla popolazione africana appena pubblicato sulla prestigiosa Rivista scientifica Brain, realizzato dai Ricercatori della Fondazione Grigioni per il Morbo di Parkinson, della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano e del Centro Parkinson e Parkinsonismi dell’ASST Gaetano Pini-CTO in collaborazione con neurologi e altri medici locali.

“Questo studio nasce da un’attività che stiamo sostenendo da quasi 15 anni nell’Africa subsahariana. Attualmente La Fondazione Grigioni per il Morbo di Parkinson segue circa 800 pazienti fra Ghana e Zambia. Quest’impegno ci ha permesso di osservare l’evoluzione naturale della malattia e la sua interazione con la terapia in pazienti non trattati anche per più di 20 anni”, dichiara Gianni Pezzoli, Presidente Fondazione Grigioni per il Morbo di Parkinson. “Il modello naturale di progressione della malattia di Parkinson, infatti, è ad oggi in gran parte sconosciuto perché i pazienti, nel mondo occidentale, sono sempre trattati farmacologicamente; così come è rimasta sconosciuta la vera ampiezza della risposta di lunga durata alla levodopa, perché poteva essere stimata solo indirettamente nei pazienti trattati. Lo studio sulla popolazione africana ci ha permesso di valutare proprio gli effetti di lunga durata del trattamento sui sintomi motori, in particolar modo nella fase cosiddetta “OFF naturale”, in parole povere durante la notte, anche dopo molti anni dall’insorgenza della malattia e in pazienti mai esposti al trattamento precedentemente.”

Lo studio ha coinvolto 30 pazienti con malattia di Parkinson dell’Africa subsahariana (con un’età media di circa 60 anni e in uno stato molto avanzato di malattia) trattati con levodopa dopo circa 7 anni dall’insorgenza della patologia. L’osservazione è durata 2 anni (in un sottogruppo fino a 4 anni) dopo l’inizio della terapia durante i quali i pazienti sono stati sottoposti a visite di controllo a cadenza annuale per indagare gli effetti della levodopa sulla progressione della disabilità motoria nello stato di terapia OFF naturale (vale a dire durante lo stato di non efficacia della levodopa) e per confrontare le condizioni di malattia e il corso naturale dei sintomi senza trattamento farmacologico in pazienti mai trattati prima.

“Con questo studio abbiamo potuto osservare che il trattamento farmacologico determina un beneficio persistente, anche a distanza di 12 ore dall’ultima dose (definito ‘overnight-OFF’), anche nelle fasi più avanzate di malattia”, dichiara Roberto Cilia, Neurologo presso la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano e principale investigatore dello studio. “Conseguentemente, grazie a quella che nel nostro studio definiamo risposta di lunga durata alla levodopa (long duration response), la disabilità motoria era risultata notevolmente meno grave rispetto al naturale decorso della malattia. Abbiamo inoltre notato che l’entità della risposta di lunga durata della levodopa nel periodo di off varia tra il 60 e il 65 per cento il beneficio motorio totale fornito dal trattamento giornaliero con levodopa indipendentemente dalla durata della malattia. Pertanto, nonostante la terapia con levodopa si associ alle cosiddette ‘fluttuazioni motorie’, ovvero alternanza di ‘fasi ON’ caratterizzate dal controllo dei sintomi parkinsoniani alternate a ‘fasi OFF’ nelle quali ricompaiono i sintomi della malattia (definita risposta di breve durata alla levodopa, short-duration response), il farmaco protegge costantemente il paziente anche nelle fasi OFF degli stadi più avanzati di malattia e, cosa più importante, è stato dimostrato che tale beneficio si mantiene anche a distanza di 4 anni dall’inizio del trattamento”, afferma Cilia.

È stato dimostrato, inoltre, un miglioramento di quei sintomi da sempre attribuiti alla degenerazione di sistemi non dopaminergici (in aggiunta al sistema dopaminergico, primariamente coinvolto dalla malattia), come le cadute e l’instabilità posturale, che solitamente nella malattia di Parkinson non rispondono pienamente alla levodopa. “Durante le nostre ricerche abbiamo osservato che alcuni sintomi e segni assiali, tra i quali l’instabilità posturale che porta alle cadute, hanno invece risposto in maniera importante alla terapia con levodopa e soprattutto che questa risposta è stata mantenuta nel tempo, anche a distanza di due anni, riducendo sostanzialmente il rischio di cadute e quindi di fratture”, precisa Cilia.

I risultati dello studio hanno implicazioni importanti anche per gli studi su farmaci potenzialmente neuroprotettivi nella malattia di Parkinson. In diversi studi farmacologici condotti su questa tipologia di farmaci a livello mondiale, gli effetti neuroprotettivi vengono spesso calcolati come minor peggioramento della disabilità motoria nella fase overnight-OFF (considerata come indice della progressione della malattia) nel corso di 12 o 24 mesi rispetto al placebo. “Il nostro studio suggerisce l’esistenza di un meccanismo alla base della risposta di lunga durata che non è rappresentativo della degenerazione dei neuroni dopaminergici; per cui, utilizzare i punteggi raccolti in ‘overnight off’ come endpoint primario in studi su molecole neuroprotettive può essere fuorviante e generare risultati falsamente positivi o negativi. Infine, comprendere e potenziare i meccanismi che consentono la persistenza della risposta di lunga durata anche dopo 20 anni di malattia aprirà la strada a nuove strategie terapeutiche”, conclude Cilia.

“Siamo molto soddisfatti dei risultati ottenuti da questo studio, non solo perché fornisce informazioni importanti sulla gravità e la progressione delle disabilità motorie nel paziente con Parkinson, ma anche perché annulla le riserve da parte di specialisti e pazienti sull'avvio della levodopa all'inizio della malattia a causa della preoccupazione che il beneficio possa essere limitato, avendo invece dimostrato che il farmaco ha una persistenza di effetto piuttosto rilevante”, precisa Pezzoli. “Continuare questi studi in Africa sarà comunque ancora uno dei nostri obiettivi anche dal punto di vista umanitario, al fine di garantire il trattamento gratuito a molti pazienti che, per mancanza di risorse economiche, non potrebbero diversamente accedere a terapie economicamente insostenibili per queste aree geografiche a basso reddito. Tutti questi studi vengono condotti, ovviamente, secondo le norme etiche internazionali”.

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