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Struttura del lisosoma, l'organello cellulare colpito dalla malattia di FabryDa entrambe le terapie benefici significativi per i pazienti: i risultati dell'analisi Cochrane

Nell'universo della ricerca clinica, il nome 'Cochrane' è sinonimo di autorevolezza, giacché la Cochrane Library raccoglie informazioni sull'efficacia e la sicurezza di molti farmaci partendo da alcuni dei più aggiornati database mondiali. Per questo, una nuova revisione appena pubblicata sulla terapia di sostituzione enzimatica in pazienti con malattia di Fabry (FD) non può passare inosservata a chi da anni sta cercando una cura per questa patologia rara.

Tecnicamente chiamata 'deficit di alfa-galattosidasi A', la malattia di Fabry è una patologia genetica con modalità di trasmissione legata all'X, dal momento che il gene oggetto della mutazione (GLA) è collocato sul braccio lungo del cromosoma X (Xq21.3-Xq.22). Le mutazioni che intaccano il gene GLA producono un deficit dell'enzima 'alfa-galattosidasi A' a livello dei leucociti e dei fibroblasti. Ciò comporta un accumulo di globotriaosilceramide (Gb3) nei lisosomi, con l'innesco di una lunga sequela di sintomi a carico di diversi sistemi, da quello nervoso a quello cardiovascolare, fino a quello escretore. Sono principalmente i maschi, che presentano un solo cromosoma X, ad esserne affetti (le femmine sono in gran parte portartici), ma riconoscere tutti i sintomi non è semplice perché questa è una malattia multisistemica, con segni clinici sovrapponibili a quelli dell'artrite reumatoide, del lupus, della sindrome di Raynaud e persino della sclerosi multipla (SM). Elemento predominante rimane il dolore agli arti e la presenza di angiocheratomi, collegati al deposito dannoso di prodotti di degradazione lisosomiale, ma a preoccupare maggiormente è il rischio di progressione verso l'insufficienza renale.

La diagnosi trova conferma nel dosaggio dell'attività dell'enzima alfa-galattosidasi A nei leucociti e nei fibroblasti in coltura, e nell'analisi molecolare delle mutazioni, mentre l'approccio terapeutico è più complesso: fino a qualche tempo fa era sintomatico (analgesici per il dolore, anticoagulanti per prevenire gli attacchi ischemici, chirurgia laser per l'angiocheratoma e dialisi o trapianto per l'insufficienza renale), ma oggi, l'avvento della terapia di sostituzione enzimatica (ERT) ha aperto una nuova strada nel trattamento della malattia.

Il gruppo di lavoro incaricato dalla Cochrane ha valutato un cospicuo numero di trial clinici allo scopo di individuare quelli focalizzati sull'impiego della terapia di sostituzione enzimatica, per cercare di comprendere a fondo l'efficacia e la sicurezza di questa tipologia di cura. Gli stringenti criteri di qualità adottati dai ricercatori hanno permesso di selezionare, tra tutti quelli vagliati, 9 studi clinici randomizzati, controllati contro placebo, condotti per valutare l'utilizzo di ERT a base di agalsidasi alfa o agalsidasi beta, due distinte forme ricombinanti dell'enzima alfa-galattosidasi A. In questo modo, è stato analizzato un totale di 351 pazienti con malattia di Fabry, e i risultati si sono rivelati di enorme interesse.

In tutti gli studi presi in esame è stata riportata la presenza di accumuli di globotriaosilceramide nel plasma e nei tessuti, ma in quelli in cui è stata eseguita una misurazione del grado di dolore dei pazienti, è stato osservato un netto miglioramento nei soggetti che hanno ricevuto il trattamento rispetto a quelli sottoposti placebo, e questo fin dai primi 3 mesi di terapia. Anche la qualità di vita dei pazienti è, di conseguenza, migliorata. Nei soggetti trattati con ERT, la concentrazione di Gb3 è diminuita sia a livello del comparto renale che di quello cardiovascolare, e non sono state segnalate differenze significative, tra agalsidasi alfa e beta, sia dal punto di vista dell'efficacia che sul piano degli eventi avversi. Anche il raffronto tra diversi programmi di dosaggio di agalsidasi alfa (3 dosi vs. 2 dosi) non ha messo in luce discrepanze significative in rapporto ai livelli di Gb3.

In conclusione, gli autori della revisione hanno sottolineato il marcato miglioramento dei pazienti con malattia di Fabry in trattamento con enzima ricombinante, soprattutto in termini di riduzione del deposito di prodotti di degradazione lisosomiali, con conseguente innalzamento della qualità di vita. Dal punto di vista della sicurezza, gli eventi avversi di maggior rilievo sono stati osservati nei pazienti trattati con agalsidasi beta, ma saranno necessari ulteriori valutazioni a lungo termine per stabilire la reale influenza della terapia sul rischio di morbilità correlato alla malattia. La terapia di sostituzione enzimatica rappresenta una concreta possibilità di cura per le persone colpite da FD, che altrimenti andrebbero incontro ad un fatale deterioramento della funzionalità degli organi vitali: è pertanto necessario continuarne gli studi di efficacia e di sicurezza, allargando sempre di più la casistica di soggetti e raccogliendo informazioni via via più accurate e precise.



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