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I ricercatori dei National Institutes of Health ora potranno testare gli effetti dei vari trattamenti

BETHESDA (U.S.A.) – La malattia di Fabry è un disturbo X-linked da accumulo dei glicosfingolipidi, causato da una carenza dell'enzima lisosomiale α-galattosidasi A (AGA). Come conseguenza della ridotta attività di questo enzima, la globotriaosilceramide (Gb3) e in misura minore la galabiosilceramide si accumulano nelle cellule della maggior parte dei tessuti e degli organi, causando una patologia multisistemica che spesso include sintomi neurologici.

Ad oggi sono state descritte più di 600 mutazioni nel gene GLA per l'espressione di AGA, che si traducono in un'espressione variabile dei sintomi della malattia, a seconda della quantità di attività residua nella proteina mutante AGA. Nella sua forma classica, la malattia di Fabry comprende segni e sintomi quali angiocheratoma, opacità corneale, ridotta sudorazione, perdita dell'udito, dolore addominale, diarrea, dolore neuropatico, ipertrofia cardiaca, insufficienza renale progressiva e ictus, e provoca una significativa morbilità anche durante l'infanzia.

Due delle caratteristiche di questo disturbo sono il dolore neuropatico e la disfunzione del sistema nervoso simpatico e parasimpatico. Il meccanismo esatto attraverso il quale le variazioni nell'attività di AGA provocano un cambiamento nella funzione neuronale non è chiaro, in parte a causa di una mancanza di sistemi modello. Ora, un recente studio americano pubblicato sulla rivista scientifica Molecular Genetics and Metabolism segnala lo sviluppo di un sistema modello in vitro per lo studio della disfunzione neuronale nella malattia di Fabry.

I ricercatori dei National Institutes of Health hanno utilizzato una piccola sequenza di RNA ripiegata a forcina (“short-hairpin RNA”) per creare una stabile riduzione di AGA nella linea cellulare neuronale colinergica umana, LA-N-2, e hanno dimostrato che le cellule gene-silenziate mostrano un'attività di AGA specificamente ridotta e immagazzinano la globotriaosilceramide. In queste cellule, il rilascio del neurotrasmettitore acetilcolina è significativamente ridotto, a dimostrazione che questo modello può essere utilizzato per studiare le funzioni neuronali specifiche, quali il rilascio dei neurotrasmettitori.

“Lo sviluppo di un modello neuronale nella malattia di Fabry è importante per comprendere la fisiopatologia di questa malattia e i suoi meccanismi nel dettaglio. Ci auguriamo che il sistema modello che abbiamo descritto sarà utile per decifrare la disfunzione neuronale associata alla malattia”, commentano gli autori. “Usando questo sistema modello, possiamo ora studiare le potenziali fonti di disfunzione neuronale e testare gli effetti dei vari trattamenti. Ulteriori esperimenti sono in corso per determinare la causa del ridotto rilascio di acetilcolina nelle cellule LA-N-2 gene-silenziate”.



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