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THOUSAND OAKS, California – Amgen ha annunciato che lo studio FOURIER sugli outcome di Repatha (evolocumab), condotto su 27.564 pazienti, ha stabilito per la prima volta che ridurre al massimo i livelli di C-LDL, oltre quanto già raggiungibile con la migliore terapia attualmente disponibile, conduce ad un’ulteriore riduzione di eventi cardiovascolari maggiori, compresi infarto, ictus e rivascolarizzazione coronarica nelle persone affette da ipercolesterolemia.

Lo studio è stato dimensionato sugli eventi cardiovascolari maggiori robusti, ovvero sull’endpoint composito costituito da primo infarto, ictus e morte cardiovascolare (endpoint secondario principale) e dimostra che l’aggiunta di Repatha alla terapia statinica ottimizzata riduce del 20% tali eventi. Si tratta di una riduzione statisticamente significativa (p<0.001). Il beneficio sostanziale è iniziato già a sei mesi di trattamento e ha continuato ad accumularsi lungo il corso di 2.2 anni (mediana dello studio). Infatti, l’ampiezza della riduzione del rischio sull’endopoint composito secondario è cresciuta nel tempo passando dal 16% del primo anno al 25% nel periodo successivo. Lo studio ha, inoltre, dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 15% (p<0.001) anche relativamente all’endpoint primario composito, che includeva ospedalizzazione per angina instabile, rivascolarizzazione coronarica, infarto, ictus o morte cardiovascolare.

I pazienti in trattamento con Repatha hanno ottenuto una riduzione nominale del rischio di infarto del 27% (p<0.001), di ictus del 21% (p=0.01) e di rivascolarizzazione coronarica del 22% (p<0.001). Consistentemente con altri studi clinici con terapie altamente ipolipemizzanti, non si sono osservati effetti sulla mortalità cardiovascolare. Similmente non sono stati riportati effetti sulle ospedalizzazioni per angina instabile. In un’analisi esploratoria, la riduzione del rischio relativo di infarti fatali e non fatali o di ictus è stata del 19% nel primo anno (p=0.003) e del 33% nel periodo successivo (p<0.00001).

“Per la prima volta siamo riusciti a dimostrare, in uno studio dedicato agli outcome, che la riduzione del colesterolo LDL attraverso l’inibizione del PCSK9 risulta in un beneficio cardiovascolare clinicamente significativo” afferma Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., chairman del TIMI Study Group, the Lewis Dexter, MD, Distinguished Chair in Cardiovascular Medicine at Brigham e Women's Hospital, and Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston. “Questi benefici sono stati possibili portando il colesterolo LDL fino a una mediana di 30 mg/dL, molto al di sotto degli attuali target, e più i pazienti rimanevano in trattamento e maggiore era la riduzione del rischio. Tali risultati supportano la necessità di una riduzione del colesterolo LDL molto consistente e a lungo termine in pazienti con malattia cardiovascolare.”

Aggiunto alla terapia statinica ottimizzata, Repatha ha ridotto il colesterolo LDL da una mediana di 92 a 30 mg/dL, una riduzione del 59% alla settimana 48 che è stata mantenuta per tutta la durata dello studio. Alla settimana 48, il C-LDL è stato ridotto ad almeno 25 mg/dL nel 42% dei pazienti trattati con Repatha rispetto a una percentuale inferiore al 0.1% nel gruppo trattato con placebo (p<0.001). Inoltre il trattamento con Repatha ha avuto effetti positivi anche sugli altri parametri lipidici.

“Ci troviamo di fronte a una rivoluzione per i pazienti ad alto rischio. Sebbene fossero pazienti trattati al meglio con le ultime terapie, erano ancora a rischio di andare incontro a un ulteriore evento cardiovascolare. E’ strabiliante riuscire ad osservare un impatto così importante sulla riduzione degli eventi cardiaci considerando che la popolazione studiata è stata in trattamento per soli due anni” ha ammesso Sean E. Harper, M.D., executive vice president of Research and Development di Amgen. “Il beneficio assoluto sarà ancora maggiore di quello che abbiamo visto nello studio di Repatha sugli outcome poiché il tasso di eventi cardiovascolari nella pratica clinica è circa due, tre volte maggiore di quello riportato in uno studio clinico controllato rigorosamente.”

Repatha è frutto del lavoro dei ricercatori Amgen che hanno per primi spiegato l’interazione tra PCSK9 e il recettore delle LDL, compreso il sito in cui il recettore delle LDL si lega al PCSK9, e hanno sviluppato anticorpi che si legano al PCSK9 in corrispondenza di quel sito bloccando così l’interazione del PCSK9 con il recettore delle LDL. Un’ampia serie di studi clinici ha dimostrato volta per volta l’efficacia di Repatha nel ridurre il C-LDL, nel determinare la regressione dell’aterosclerosi coronarica ed ora anche nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori. Fin dal suo esordio il programma di studi ha dimostrato il valore di un percorso di sviluppo di un farmaco che è partito dallo studio della genetica e dall’individuazione di un target passando per la sua validazione nell’uomo, un approccio che sta giocando un ruolo sempre più importante nel portafoglio terapeutico di Amgen.

Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza in questo ampio studio clinico che ha incluso circa 60.000 pazienti–anno di follow up, considerando anche la valutazione dei pazienti che hanno raggiunto livelli molto bassi di C-LDL. In particolare, non sono state evidenziate differenze degne di nota tra gruppi di trattamento nella frequenza totale degli eventi avversi, degli eventi avversi seri o degli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del farmaco in studio. Allo stesso modo, sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento le frequenze di: diabete di nuova insorgenza (8.1% Repatha; 7.7% placebo), effetti collaterali muscolari (5.0% Repatha; 4.8% placebo), cataratta (1.7% Repatha; 1.8% placebo), eventi avversi neurocognitivi (1.6% Repatha; 1.5% placebo) e reazioni allergiche (3.1% Repatha; 2.9% placebo). Le reazioni nel sito di iniezione sono risultate più comuni con Repatha rispetto a placebo (2.1% Repatha; 1.6% placebo). Nei pazienti trattati con Repatha sono stati identificati nuovi anticorpi leganti dopo il basale in 43 pazienti (0.3%), mentre non sono stati evidenziati anticorpi neutralizzanti in alcun paziente.

I risultati dettagliati di Repatha sulla funzione cognitiva (EBBINGHAUS) saranno presentati durante una sessione di latebreaker sabato 18 Marzo alle 9 a.m. ET.

Disegno dello studio sugli Outcome cardiovascolari di Repatha
Lo studio FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), è un trial clinico multinazionale di Fase III randomizzato, in doppio cieco, verso placebo, disegnato per valutare se Repatha in confronto a placebo (entrambi in aggiunta ad una terapia statinica ottimizzata), riduce gli eventi cardiovascolari. L’endpoint primario è il tempo alla morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus, ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica. L’endpoint secondario principale è il tempo alla morte cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus.  

Erano eleggibili i pazienti con elevati livelli di colesterolo (C-LDL ≥70 mg/dL o non-C-HDL ≥100 mg/dL) e malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente evidente in più di 1.200 centri in tutto il mondo. Tali pazienti sono stati randomizzati per ricevere Repatha sottocute al dosaggio di 140 mg ogni due settimane o di 420 mg una volta al mese, in aggiunta a una dose ottimizzata di statina; o un’iniezione sottocute di placebo ogni due settimane o una volta al mese associato a una dose ottimizzata di statina. La terapia statinica ottimizzata è stata definita come una dose giornaliera di atorvastatina 20 mg o equivalente o se raccomandata atorvastatina 40mg o equivalente. Lo studio è stato portato avanti fino a quando almeno 1.630 pazienti non avessero sperimentato l’endpoint secondario principale.



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