Neuroblastoma: il team del progetto PREME

Condotta e finanziata dall’Istituto Gaslini di Genova, l’iniziativa punta ad approfondire la genetica di questo raro tumore al fine di sviluppare terapie di precisione

Ben oltre il 90% di tutti i casi di tumore maligno del sistema nervoso è ascrivibile alla categoria dei neuroblastomi, i quali sono responsabili di quasi il 15% delle morti infantili per cancro: si tratta perciò di tumori rari molto aggressivi, sostenuti da un complesso quadro genetico. Sebbene siano stati testati approcci innovativi che sfruttano le potenzialità delle terapie a base di cellule CAR-T, il protocollo terapeutico attualmente disponibile contro il neuroblastoma risulta ancora limitato; ciononostante i ricercatori sono convinti che per elaborare nuove strategie di cura sia fondamentale partire dalla genetica del tumore. Sulla spinta di questa convinzione è nato il Progetto PREME.

Finanziato dall'Istituto “Giannina Gaslini” di Genova e svolto sotto la direzione del gruppo di ricerca del dott. Mirco Ponzoni, Responsabile del Laboratorio di Terapie Sperimentali in Oncologia dell’Istituto pediatrico ligure, PREME è il primo protocollo prospettico multicentrico italiano di medicina di precisione focalizzato sul neuroblastoma. È dunque un progetto che mira a superare il fenotipo tumorale, cercando elementi genetici comuni alle diverse forme di malattia da usare per impostare programmi di cura altamente personalizzati. Infatti, la gran parte dei neuroblastomi è contraddistinta da amplificazioni del gene MYCN o riarrangiamenti di TERT e molti presentano mutazioni nei geni ALK e ATRX, nei confronti dei quali potrebbero essere adottati trattamenti mirati.

L’immunoterapia è un settore che riserva grandi speranze nella lotta al neuroblastoma: ne sono la prova le CAR-T anti-GD2 messe a punto nella Cell Factory dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, sotto la supervisione del prof. Franco Locatelli, e destinate ai bambini affetti dalle forme recidivanti o refrattarie alle terapie. Tuttavia, per meglio stratificare i pazienti e somministrare loro cure specifiche servirà comprendere il significato e la portata di tutte le mutazioni coinvolte nella patogenesi del neuroblastoma. A tale scopo è stato sviluppato il Progetto PREME, al quale stanno collaborando il CEINGE - Biotecnologie Avanzate “Franco Salvatore” di Napoli, con il team di ricerca dei professori Mario Capasso e Achille Iolascon, e i genetisti dell’Università degli Studi “Federico II” di Napoli.

“L’obiettivo primario di PREME è rappresentato dalla caratterizzazione genomica di campioni di pazienti affetti da neuroblastoma alla diagnosi, in casi di refrattarietà al trattamento di prima linea o in recidiva, per lo sviluppo di terapie innovative di medicina di precisione”, spiegano Chiara Brignole e Fabio Pastorino, i due ricercatori senior del team del Gaslini, nonché responsabili dell’esecuzione del progetto. “PREME realizza terapie su misura basate sulle caratteristiche genetiche e molecolari dei tumori individuali, migliorando così le probabilità di successo e l’efficacia dei trattamenti sui piccoli pazienti. Tutto questo grazie all’impiego di metodologie all’avanguardia e alle competenze di un team multidisciplinare composto da biologi, genetisti, clinici e bioinformatici”.

Un primo saggio delle potenzialità insite in questo approccio di ricerca è apparso sulle pagine della rivista Journal of Translational Medicine: i ricercatori italiani si sono avvalsi di metodiche di sequenziamento dell’esoma, nonché di una batteria di pannelli genetici e di sofisticate analisi del trascrittoma, su campioni ottenuti da 18 pazienti con neuroblastoma per identificare possibili biomarcatori di malattia con cui monitorare le risposte al trattamento, creare modelli tumorali in vivo su cui studiare gli oncogeni selezionati, definire le più efficaci combinazioni di farmaci e mettere a punto approcci bioinformatici mediante i quali analizzare l’evoluzione del tumore e progettare terapie di precisione per colpirlo. Un sistema ‘sartoriale’ per affrontare un tumore la cui patogenesi, ancora oggi, non è completamente conosciuta. “Grazie a tecniche di sequenziamento di nuova generazione e sofisticate analisi bioinformatiche condotte al CEINGE e al CIBIO dell’Università di Trento, è emerso che l’84% dei pazienti affetti da neuroblastoma presentava alterazioni genomiche suscettibili di intervento terapeutico”, spiega Mario Capasso, alla guida il team di bioinformatici del CEINGE. Due terzi di questi casi sono stati classificati come di “priorità molto alta”, aprendo la possibilità di beneficiare di farmaci già approvati o di nuovi agenti terapeutici in fase di sviluppo.

La terapia mirata molecolare è stata applicata a quattro pazienti, mentre la consulenza genetica è stata proposta a due pazienti con mutazioni germinali che indicavano una predisposizione familiare allo sviluppo di tumori”, sottolinea Fabio Pastorino, presentando i punti di forza del progetto, che ha dimostrato come una capillare e completa analisi molecolare sia fattibile su scala nazionale: i campioni biologici dei pazienti, provenienti da diversi centri oncologici pediatrici italiani, sono stati caratterizzati dal Laboratorio di Terapie Sperimentali in Oncologia e dall’Anatomia Patologica del Gaslini e, successivamente, sottoposti ad analisi presso CEINGE e CIBIO per l’individuazione di mutazioni somatiche potenzialmente bersagliabili da farmaci mirati. Infine, sono stati utilizzati per lo sviluppo di modelli preclinici di neuroblastoma (xenotrapianti derivati da cellule del paziente e sferoidi tumorali in 3D ottenuti a partire sia da tumori che da cellule cancerose infiltranti il midollo osseo) capaci di riassumere le caratteristiche istologiche e genomiche dei tumori d’origine. “Nel lavoro appena pubblicato abbiamo dimostrato che tali modelli mantengono le caratteristiche geniche e immunofenotipiche dei pazienti di origine, contribuendo alla creazione di una collezione locale di campioni biologici molto preziosa per la validazione degli effetti anti-tumorali dei farmaci molecolari-guidati e delle potenziali combinazioni terapeutiche”, aggiunge Chiara Brignole.

Grande la soddisfazione dei ricercatori che hanno creduto in PREME, nato come progetto di ricerca nel 2019 e tramutatosi, nel 2022, in un protocollo clinico co-finanziato dalla Fondazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma e dall’associazione OPEN (Oncologia Pediatrica e Neuroblastoma). “PREME segna un avanzamento decisivo nell’ottimizzazione della cura e del trattamento del neuroblastoma”, conclude Mirco Ponzoni, responsabile del Laboratorio di Terapie Sperimentali in Oncologia dell’Istituto Gaslini. “L’applicazione di terapie mirate, adattate alle specifiche mutazioni presenti nei pazienti, la personalizzazione del trattamento e l’impiego di modelli preclinici avanzati trasformano la ricerca traslazionale in benefici tangibili per i pazienti, migliorando la loro prognosi”.

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