GERMANIA - La leucemia mieloide cronica (CML) è la malattia mieloproliferativa più comune ed è dovuta ad alterazioni cromosomiche che coinvolgono le cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo, da cui poi hanno origine le varie cellule del sangue. Oggi, le persone che si trovano a dover combattere contro questa forma di leucemia possono contare su imatinib mesilato, un composto che appartiene alla categoria degli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI): nel 2001, è stato approvato come farmaco orfano per la CML dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e dall'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA).

La leucemia mieloide cronica è causata dalla presenza del cosiddetto cromosoma Philadelphia, una particolare anomalia citogenetica che è dovuta alla traslocazione bilanciata tra il cromosoma 9 e 22 e che colpisce le cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo. Tale anomalia è all'origine del gene di fusione BCR/ABL, il quale codifica per un'omonima proteina, la tirosin-chinasi Bcr-Abl, che con la sua attività è alla base dello sviluppo e della proliferazione delle cellule tumorali nella CML.

Imatinib è una molecola che agisce contrastando l'attività di Bcr-Abl, ed è in grado di portare ad un significativo miglioramento della prognosi nelle persone affette da CML. Nonostante ciò, quasi il 20% dei pazienti manifesta una resistenza primaria o acquisita ai TKI, un fenomeno che è ancora poco conosciuto e che purtroppo rappresenta un importante ostacolo per la terapia della CML.

Un gruppo di ricercatori dell'Università di Friburgo (Germania), tra cui il professor Jörn Dengjel e i dottori Tilman Brummer, Konrad Aumann e Sebastian Halbach, ha cercato di approfondire il ruolo di un'altra particolare proteina, nota come Gab2, nell'ambito dei meccanismi molecolari patologici che contraddistinguono la leucemia mieloide cronica, giungendo a scoperte che potrebbero aprire la via a nuove possibilità di cura per questa malattia.

In una delle due indagini, pubblicata su Leukemia, gli scienziati hanno utilizzato un modello di topo geneticamente modificato per simulare la CML umana. Inducendo negli esemplari una carenza della proteina Gab2 è stato possibile notare una chiara diminuzione, e in qualche caso una totale assenza, dei sintomi tipici della malattia. Gli esperimenti sembrano quindi dimostrare che Gab2 contribuisca allo sviluppo della leucemia amplificando l'attività di Bcr-Abl, un processo che stimola la crescita incontrollata delle cellule tumorali e che permette al cancro di espandersi molto più rapidamente. In base a queste premesse, Gab2 potrebbe rappresentare un efficace biomarcatore per la previsione del decorso della CML, o persino un possibile bersaglio per nuovi trattamenti.

In questo tipo di leucemia, la resistenza ai TKI è spesso causata da mutazioni nel gene di fusione BCR/ABL, ma in circa il 40% dei casi dipende da altri fattori scatenanti, tra cui un'attività anomala di proteine come Gab2 e Lyn, che influiscono direttamente sulla funzionalità della tirosin-chinasi Bcr-Abl. In un secondo studio di laboratorio, condotto su una linea di cellule della CML, i ricercatori dell'Università di Friburgo hanno scoperto che i farmaci sorafenib e axitinib, attualmente approvati per il cancro ai reni e al fegato, sono in grado di superare varie forme di resistenza ai TKI, comprese quelle indotte da grandi quantità della proteina Gab2. In virtù di questa loro capacità, sia sorafenib che axitinib potrebbero rappresentare una valida alternativa per la terapia della leucemia mieloide cronica, soprattutto in caso di pazienti resistenti al trattamento con imatinib mesilato o altri inibitori delle tirosin-chinasi. I risultati di questa seconda indagine sono stati pubblicati di recente sulla rivista Leukemia and Cell Communication and Signaling.

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