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Elexacaftor è il nome ufficiale della molecola, progettata per essere usata in combinazione con altri due correttori già in commercio: in Europa, la richiesta di autorizzazione verrà presentata verso la fine dell'anno

Roma - Vertex Pharmaceuticals ha ufficialmente selezionato il correttore di ultima generazione che sottoporrà all’approvazione degli enti regolatori globali come nuova terapia per la fibrosi cistica (FC). Si tratta del farmaco elexacaftor, precedentemente noto con il nome di VX-445: l'intenzione di Vertex è di richiedere l'autorizzazione della molecola da impiegare in combinazione con altri due suoi correttori già in commercio, tezacaftor e ivacaftor, per il trattamento di pazienti con FC di età pari o superiore ai 12 anni. I dati clinici definitivi del farmaco, che verranno presentati a supporto della richiesta di approvazione, sono stati annunciati lo scorso 30 maggio e derivano da uno studio di Fase III di 24 settimane, condotto in pazienti con una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima nel gene CFTR, e da uno studio di Fase III di 4 settimane, condotto in pazienti con due mutazioni F508del: entrambe le sperimentazioni hanno raggiunto i loro endpoint primari.

Nei due studi, inoltre, il trattamento con VX-445 in triplice combinazione ha indotto miglioramenti statisticamente significativi in tutti i principali endpoint secondari. I dati del trial di 24 settimane, condotto in persone con una mutazione F508del e una mutazione con funzione minima, hanno mostrato un miglioramento medio assoluto nella percentuale prevista del volume espiratorio forzato in un secondo (ppFEV1) di 14,3 punti percentuali rispetto al basale, e un 63% di riduzione del tasso annuo di riacutizzazioni polmonari, nei pazienti sottoposti al regime a triplice combinazione con VX-445 rispetto a quelli che hanno ricevuto il triplice placebo.

Il regime a triplice combinazione con VX-445 è stato generalmente ben tollerato in entrambi gli studi di Fase III. Nel trial condotto in pazienti con una mutazione F508del e una mutazione con funzione minima, solo 2 dei 200 (1%) che hanno ricevuto la triplice combinazione con VX-445 hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi. Non ci sono state, invece, interruzioni per eventi avversi nello studio condotto in pazienti con due mutazioni F508del.

Vertex prevede di presentare, nella seconda metà dell'anno, la domanda di approvazione del trattamento sia alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti che all’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). “I miglioramenti sostanziali nella funzionalità polmonare e in altre misure della FC osservate in questi studi di Fase III non hanno precedenti e rappresentano un momento decisivo nel percorso per fornire alla stragrande maggioranza delle persone affette da FC farmaci che trattino la causa alla base della malattia”, ha affermato Steven M. Rowe, M.D., M.S.P.H., Direttore del Gregory Fleming James Cystic Fibrosis Research Center (University of Alabama, Birmingham) e co-chair del Triple Combination Steering Committee di Vertex.

Vertex ha condotto in parallelo due programmi sperimentali di Fase III per valutare due diversi nuovi regimi a triplice combinazione, allo scopo di selezionare il regime migliore da presentare per l'approvazione agli enti regolatori globali. In uno di questi programmi è stato testato il farmaco VX-445 in combinazione con tezacaftor e ivacaftor, nell’altro è stato valutato un secondo correttore di ultima generazione, VX-659, sempre in combinazione con tezacaftor e ivacaftor. Ciascuno dei due programmi consisteva in uno studio di Fase III in pazienti con una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima, e uno studio di Fase III in pazienti con due mutazioni F508del. Dopo aver confrontato i risultati dei due programmi sperimentali, Vertex ha infine deciso che il regime a triplice combinazione con VX-445 fosse in grado di offrire benefici al maggior numero di pazienti con FC. La scelta si è basata sulla valutazione ponderata di molteplici fattori, tra cui il favorevole profilo di sicurezza e tollerabilità di VX-445, le eventuali interazioni con altri farmaci, la possibilità di somministrare il trattamento insieme a contraccettivi ormonali e l’assenza di fotosensibilità.

“Le persone con FC che hanno una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima, il gruppo più grande di pazienti con FC, sono ancora senza un’opzione di trattamento che agisca sulla causa della loro malattia. I dati finali di Fase III annunciati giovedì 30 maggio rappresentano un passo significativo verso l’introduzione di un trattamento che modifica il corso della malattia in questi pazienti, oltre a fornire significativi benefici incrementali ai pazienti con due mutazioni di F508del”, ha detto Reshma Kewalramani, M.D., Executive Vice President (Global Medicines Development and Medical Affairs) e Chief Medical Officer presso Vertex. “Non avremmo potuto raggiungere questo importante traguardo senza il supporto dell’intera comunità di pazienti con FC e siamo particolarmente grati a coloro che hanno partecipato agli studi clinici sulla triplice combinazione. Non vediamo l’ora di completare gli iter normativi con l’obiettivo di dare accesso al regime di triplice combinazione con VX-445 al maggior numero di pazienti possibile”.


I risultati definitivi dello studio di Fase III su VX-445, tezacaftor e ivacaftor in pazienti con fibrosi cistica aventi una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima nel gene CFTR

I dati definitivi di sicurezza ed efficacia a 24 settimane diffusi giovedì 30 maggio provengono da uno studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha reclutato pazienti con FC d’età pari o superiore ai 12 anni, con una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima nel gene CFTR. Lo studio ha incluso 403 pazienti, randomizzati per ricevere il regime a triplice combinazione con VX-445 (200 pazienti) o placebo (203 pazienti); 400 pazienti hanno completato le 24 settimane di trattamento: 197 nel gruppo di trattamento attivo con VX-445 e 203 nel gruppo placebo. Tutti i 400 pazienti hanno poi accettato di essere inseriti nell’estensione in aperto dello studio, per essere trattati con il regime a triplice combinazione con VX-445 per altre 96 settimane.

I pazienti randomizzati nel gruppo di trattamento attivo hanno ricevuto una combinazione a dose fissa di VX-445 (200 mg), tezacaftor (100 mg) e ivacaftor (150 mg) al mattino, seguita da ivacaftor (150 mg) la sera. I pazienti randomizzati nel gruppo di controllo hanno ricevuto triplice placebo al mattino e placebo singolo la sera.

Il trattamento con il regime a triplice combinazione con VX-445 ha determinato, alla settimana 4, in confronto al triplice placebo, un miglioramento medio assoluto nella ppFEV1 di 13,8 punti percentuali rispetto al valore basale, risultato che è stato poi mantenuto nel corso delle 24 settimane di studio. Inoltre, la triplice combinazione con VX-445 ha indotto miglioramenti statisticamente significativi in tutti gli endpoint secondari del trial, comprendenti il numero di esacerbazioni polmonari, la differenza assoluta dei livelli di cloruro nel sudore, la differenza assoluta del punteggio del dominio respiratorio del questionario CFQ-R e la differenza assoluta dell'indice di massa corporea.

Nello studio, la triplice combinazione con VX-445 è stata generalmente ben tollerata. La maggior parte degli eventi avversi è stata di grado lieve o moderato. Gravi eventi avversi si sono verificati nel 13,9% (n=28) dei pazienti che hanno ricevuto il regime a triplice combinazione con VX-445 e nel 20,9% (n=42) dei pazienti che hanno ricevuto il triplice placebo. Gli eventi avversi più comuni, verificatisi nel 15% o più dei pazienti indipendentemente dal gruppo di trattamento, sono stati: esacerbazioni polmonari infettive, aumento dell’espettorato, mal di testa e tosse. Due pazienti (1%) nel gruppo della triplice combinazione con VX-445 hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.


I risultati definitivi dello studio di Fase III su VX-445, tezacaftor e ivacaftor in pazienti con fibrosi cistica aventi due mutazioni F508del nel gene CFTR

I dati finali a 4 settimane annunciati giovedì 30 maggio provengono da uno studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato, che ha arruolato pazienti con FC d’età pari o superiore ai 12 anni con due mutazioni F508del. Tutti i pazienti hanno ricevuto tezacaftor in combinazione con ivacaftor durante le 4 settimane che hanno preceduto l'inizio dello studio. La sperimentazione ha incluso 107 pazienti, randomizzati per ricevere il regime a triplice combinazione con VX-445 (55 pazienti) o placebo (52 pazienti). Tutti i 107 pazienti hanno completato il periodo di 4 settimane di trattamento e hanno scelto di proseguire nell’estensione in aperto dello studio, per essere trattati con il regime a triplice combinazione per altre 96 settimane.

I pazienti nel gruppo di trattamento attivo hanno ricevuto una dose fissa della combinazione di VX-445 (200 mg), tezacaftor (100 mg) e ivacaftor (150 mg) al mattino, seguita da ivacaftor (150 mg) la sera. I pazienti nel gruppo di controllo hanno ricevuto placebo, tezacaftor (100 mg) e ivacaftor (150 mg) al mattino, seguito da ivacaftor (150 mg) la sera.

I dati dello studio evidenziano, dopo 4 settimane di trattamento, un miglioramento medio assoluto nella ppFEV1 di 10.0 punti percentuali nei pazienti a cui VX-445 è stato aggiunto a tezacaftor e ivacaftor, rispetto ai pazienti a cui il placebo è stato aggiunto a tezacaftor e ivacaftor. Inoltre, si sono osservati miglioramenti statisticamente significativi in entrambi gli endpoint secondari del trial, rappresentati dalla differenza assoluta dei livelli di cloruro nel sudore e dalla differenza assoluta nel punteggio del dominio respiratorio del questionario CFQ-R.

Nello studio, la triplice combinazione con VX-445 è stata generalmente ben tollerata. La maggior parte degli eventi avversi è stata di grado lieve o moderato. Gravi eventi avversi si sono osservati nel 3,6% (n=2) dei pazienti che hanno ricevuto VX-445, tezacaftor e ivacaftor, e nell’1,9% (n=1) dei pazienti che hanno ricevuto placebo, tezacaftor e ivacaftor. Non ci sono stati eventi avversi che si siano manifestati nel 15% o più dei partecipanti allo studio. Nessun paziente, infine, ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.



GUIDA alle ESENZIONI per le MALATTIE RARE (2019)

Malattie rare, GUIDA alle esenzioni

Con l'entrata in vigore dei nuovi LEA (15 settembre 2017) è stato aggiornato l’elenco delle malattie rare esenti.

OMaR (Osservatorio Malattie Rare), in collaborazione con Orphanet-Italia, ha realizzato una vera e propria Guida alle nuove esenzioni, ora aggiornata al 2019, con l'elenco ragionato dei nuovi codici, la lista completa di tutte le patologie esenti, le indicazioni su come ottenere l’esenzione e molto altro.

Clicca QUI per scaricare gratuitamente la Guida (aggiornata ad aprile 2019).

 


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