La sindrome di Rett (RTT) è una rara patologia neurologica dello sviluppo, che colpisce prevalentemente soggetti di sesso femminile. La malattia congenita interessa il sistema nervoso centrale, ed è una delle cause più diffuse di grave o gravissimo deficit cognitivo. La patologia si manifesta generalmente dopo i primi 6-18 mesi di vita con la perdita della motricità, delle capacità manuali, dell’interesse all’interazione sociale. L’incidenza della malattia tra le ragazze di 12 anni è stimata di 1 su 9.000; nella popolazione generale la stima si abbassa a 1 soggetto su 30.000. La diagnosi di RTT è spesso confusa con quella di autismo o generico ritardo dello sviluppo.
Le Cause
La sindrome sembra essere causata dalla mutazione del gene MECP2 (methyl CpG-binding protein 2), localizzato sul cromosoma X. Nei pazienti caratterizzati da un fenotipo clinico molto simile a quello di RTT, sono state identificate recentemente mutazioni in altri due geni, CDKL5 (cyclin-dependent kinase like 5) e Netrin G1.

I Sintomi
La malattia è caratterizzata da una fase iniziale di sviluppo normale del soggetto, che subisce successivamente un arresto tra i 6 e i 28 mesi di vita. Le capacità psicomotorie acquisite regrediscono velocemente, parallelamente alla comparsa di movimenti stereotipati delle mani (il cosiddetto “hand washing”) e alla progressiva perdita di interesse per l’ambiente sociale. Possono essere anche presenti respirazione irregolare, anomalie dell’EEG (elettroencefalografia) ed epliessia. Intorno ai 25 anni molte pazienti presentano scoliosi.L’evoluzione e la gravità della malattia sono estremamente variabili, sono inoltre presenti delle varianti atipiche di Rett.
Oltre alla forma tipica sono state osservate almeno 5 varianti della patologia
: la variante a linguaggio conservato, la variante con convulsioni ad esordio precoce, le “forme fruste” (in cui i segni clinici caratteristici sono più sfumati), la variante congenita in cui il ritardo psicomotorio è evidente fin dai primi mesi di vita, la variante a regressione tardiva.
In letteratura sono stati inoltre descritti alcuni pazienti maschi, che presentavano un fenotipo simile a quelle delle femmine affette da RTT classica o atipica e, raramente, pazienti maschi affetti da encefalopatia grave ad esordio neonatale e da alterazioni significative della respirazione.
La diagnosi
La diagnosi di RTT è una diagnosi clinica differenziale che si confronta principalmente con  autismo, sindrome di Angelman, sindrome cataratta-ritinopatia-atrofia ottica, danni cerebrali perinatali o postnatali, difetti congeniti del metabolismo e malattia neurodegenerative o neurologiche, malattie da accumulo.  La prognosi è infausta.
La Terapia
Per la sindrome di Rett attualmente non esistono cure, ma una diagnosi precoce è in grado di ottimizzare le capacità del paziente. E’ necessario che le piccole pazienti vengano supportate da un team multidisciplinare (dietisti, fisioterapisti, terapisti occupazionali, logopedisti e terapisti musicali) in grado di valorizzare le loro capacità residue e di mettere in atto un efficace strategia comunicativa.
L’approccio farmacologico è in grado di migliorare i disturbi del sonno, le difficoltà respiratorie, le eventuali crisi epilettiche e i movimenti stereotipati delle mani. Il trattamento con i farmaci deve però tener conto delle frequenti aritmie e all’allungamento dell’intrevallo QT (tempo necessario al miocardioventricolare per depolarizzarsi e ripolarizzarsi.) Le famiglie devono essere accompagnate nel percorso da un sostegno psicologico e sociale.

Alcuni spunti di letteratura scientifica

I criteri diagnostici (Annuali di neurologia - 2010 - lingua inglese)
La diagnosi della sindrome di Rett - associazione Airett - lingua italiana
La descrizione della malattia su Orphanet (lingua italiana)
La descrizione della malattia sul National Institute of Neurological Disorders and Stroke (lingua inglese)
Il sito della International Rett Syndrome Foundation (lingua inglese)


La Malattia di Pompe può essere difficile da diagnosticare, poiché molti dei suoi sintomi sono simili a quelli di altre malattie. Inoltre, per la rarità di casi in cui si presenta, può facilmente non essere riconosciuta o erroneamente diagnosticata. La forma infantile della Malattia di Pompe è generalmente più semplice da diagnosticare a causa della sua gravità.
La conferma della diagnosi avviene attraverso un saggio biochimico di misurazione dell’attività enzimatica della GAA. Nei bambini affetti dalla forma classica della malattia, l’attività della GAA è praticamente assente, mentre nelle altre forme si riscontrano diversi livelli di attività residua. Il saggio è generalmente condotto nei linfociti, in colture di fibroblasti cutanei e in biopsie muscolari.
Di recente è stata introdotta la possibilità di fare diagnosi di Malattia di Pompe su goccia di sangue essiccata su filtri di carta bibula (Dried Blood Spot). Questo apre la strada all’implementazione dello screening neonatale per la Malattia di Pompe: una diagnosi tempestiva è, infatti, di fondamentale importanza, sia per la gravità della patologia sopratutto nella sua forma classica, sia per la presenza di una terapia in grado di modificarne la storia naturale.

Esistono infine due test di screening prenatale che possono essere eseguiti precocemente in gravidanza (se il bambino è chiaramente a rischio per la malattia) per scoprire se il feto è affetto dalla Malattia di Pompe. Il prelievo dei villi coriali viene effettuato entro la 12° settimana di gravidanza. Questo test prevede il prelievo di un piccolo campione di tessuto della placenta e l’analisi delle cellule per individuare la presenza o meno dell’enzima GAA.
L’amniocentesi viene effettuata intorno alla 15° settimana di gravidanza e consente di verificare l’attività enzimatica ed effettuare un’analisi del DNA, testando le cellule prelevate dal liquido amniotico.

Le terapie
Attualmente esiste un’unica terapia con autorizzazione al commercio, è la terapia enzimatica sostitutiva con Myozyme (alglucosidasi alfa), la prima ed unica disponibile per il trattamento della malattia.
L’enzima sostitutivo viene prodotto biotecnologicamente e somministrato per via endovenosa. La terapia enzimatica sostitutiva con GAA umano ricombinante prolunga in modo significativo la sopravvivenza del bambino affetto dalla forma classica, riduce significativamente la cardiomiopatia ed è stato dimostrato che risulta più efficace se somministrata in uno stadio iniziale della malattia. Nella Malattia di Pompe ad esordio tardivo, la terapia enzimatica sostitutiva si è dimostrata efficace nel rallentare la progressione della malattia.

La malattia di Huntington (HD) è una patologia rara, di tipo ereditario e degenerativo, che può definirsi ‘ipercinetica’ per il fatto di comportare, come principale ed iniziale sintomo, quello di movimenti continui e scoordinati, ma anche disturbi cognitivi e del comportamento il cui esordio avviene intorno ai 40-50 anni. Nelle fasi avanzate della malattia il malato perde la capacità di parola e le funzioni motorie diventando in tutto e per tutto dipendente dalle cure degli altri.
La trasmissione della malattia è caratterizzata da un'ereditarietà molto forte, tanto che chi ha un genitore affetto dalla malattia ha il 50% di possibilità di svilupparla in età adulta. Attualmente la HD ha una prevalenza di circa 3-7 casi per 100.000 abitanti con discendenza europea occidentale. Si stima che in Italia siano circa 6.000 le persone ammalate e 18.000 quelle a rischio di ereditare la malattia.

La malattia, il cui nome è in realtà ‘malattia di Anderson – Fabry’ prende il nome dai due medici che in maniera del tutto indipendente la descrissero per la prima volta alla fine dell’800. Si tratta di una malattia da accumulo lisosomiale, dovuta cioè alla carenza di un enzima, in questo caso l’alfa galattosisadi. La carenza di questo enzima porta all’accumulo di glicosfingolipidi, in particolare globotriaosilceramide (GL-3), nei tessuti viscerali e nell’endotelio vascolare di tutto l’organismo. Questo accumulo provoca danno a livello renale, cardiaco e del sistema nervoso centrale.

La Fibrosi Cistica, detta anche mucoviscidosi, è una malattia genetica ereditaria che colpisce 1 neonato su 2.500 – 2.700; il 4% della popolazione ne è portatore sano e si registrano circa 200 nuovi casi all’anno. La Fibrosi Cistica è dunque una malattia che può essere definita rara, congenita ed evolutiva che viene trasmessa con meccanismo autosomico recessivo: per sviluppare la malattia è cioè necessario che sia il padre che la madre ne siano portatori sani. A causare la malattia è un difetto della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) localizzata nella membrana apicale delle cellule degli epiteli, la cui funzione è quella di regolare gli scambi idroelettrolitici. L'alterazione della proteina comporta un'anomalia del trasporto di sali e determina principalmente la produzione di secrezioni "disidratate": il sudore è molto ricco in sodio e cloro, il muco è denso e vischioso e tende ad ostruire i dotti nei quali viene a trovarsi. Ad essere colpiti dagli effetti della malattia sono principalmente l'apparato respiratorio, le vie aeree, il pancreas, il fegato, l'intestino e l'apparato riproduttivo, soprattutto nei maschi a causa dell’ostruzione dei dotti spermatici.

La sindrome dell’X fragile, o sindrome di Martin-Bell, è una malattia genetica causata dalla mutazione del gene FMR1 sul cromosoma X. Questa sindrome è la causa più frequente del ritardo mentale ereditario. Si accompagna normalmente a un lieve dimorfismo, disturbi del comportamento e macrorchidismo nei maschi. L'incidenza della patologia è di circa 1 su 1250 soggetti di sesso maschile, 1 su 2500 di sesso femminile. Le donne portatrici sane di sindrome dell’X fragile sono circa 1 su 259.
Le Cause
L’X fragile è causata da una mutazione dinamica che interessa l’espansione progressiva di un tratto di DNA che determina l’assenza della proteina FMRP. Normalmente il numero di triplette CGG contenute nel tratto di DNA è compreso tra le 6 e le 50 copie; un’espansione tra 50 e 200 copie definisce un soggetto portatore sano di X-fragile. La trasmissione può avvenire in maniera asintomatica oppure può innescare un’ulteriore espansione fino a raggiungere la mutazione completa, che associandosi a una metilazione del promotore del gene determina l’assenza della proteina FMRP. Si tratta di una proteina in grado di instaurare legami con l’RNA, situata soprattutto nei testicoli e nel cervello, i tessuti più colpiti dalla sindrome.
I Sintomi
La patologia non compare alla nascita, si manifesta progressivamente, dai primi mesi di vita alla pubertà. I soggetti affetti da X fragile presentano un volto allungato, padiglioni auricolari a impianto basso, ampi e anteversi. La mascella generalmente è sporgente (prognatismo), sono presenti palato ogivale, mal occlusione dentale e in alcuni soggetti strabismo oculare. Può essere presente macrocefalia (assoluta o relativa), ipotonia, iperlassità articolare, cifoscoliosi, piattismo plantare, prolasso della valvola mitrale.
Il macrorchidismo (aumento di volume dei testicoli) si presenta generalmente in fase post-puberale.
L’entità della disabilità intellettiva è variabile, spesso i soggetti affetti da questa sindrome soffrono di iperattività, deficit di attenzione, instabilità emotiva, comportamento di tipo autistico.
La Diagnosi
Essendo un fenotipo lieve, la diagnosi clinica della sindrome dell’X fragile è difficile, specie nei bambini. Spesso si arriva alla diagnosi indagando su tutti i casi di ritardo mentale che non presentano una causa evidente.
La diagnosi prenatale può essere eseguita tramite il metodo Southern blot sui villi coriali o sul liquido amniotico, oppure test basati sulla reazione a catena della polimerasi.
Le famiglie all’interno delle quali sia presente un soggetto affetto dalla sindrome possono avvalersi di una consulenza genetica che possa informarle sul rischio di incidenza della malattia.
La Terapia
Non esiste una cura per la sindrome dell’X fragile. La terapia di supporto attuata con i soggetti che ne sono affetti è basata sull’integrazione di psicomotricità. Logopedia, terapia occupazionale.
Curiosità
Il nome della sindrome “X fragile” deriva dall’osservazione del tratto terminale del cromosoma X in presenza della mutazione completa. Il cromosoma infatti sembra quasi rotto.

Alcuni link per l'approfondimento
La scheda su Health Centre for Genetisc Education
Fraxa Research Foundation
The National X Fragile Foundation
Associazione Italiana Sindrome X Fragile

La sindrome dell’X fragile, o sindrome di Martin-Bell, è una malattia genetica causata dalla mutazione del gene FMR1 sul cromosoma X. Questa sindrome è la causa più frequente del ritardo mentale ereditario. Si accompagna normalmente a un lieve dimorfismo, disturbi del comportamento e macrorchidismo nei maschi. L'incidenza della patologia è di circa 1 su 1250 soggetti di sesso maschile, 1 su 2500 di sesso femminile. Le donne portatrici sane di sindrome dell’X fragile sono circa 1 su 259.
Le Cause
L’X fragile è causata da una mutazione dinamica che interessa l’espansione progressiva di un tratto di DNA che determina l’assenza della proteina FMRP. Normalmente il numero di triplette CGG contenute nel tratto di DNA è compreso tra le 6 e le 50 copie; un’espansione tra 50 e 200 copie definisce un soggetto portatore sano di X-fragile. La trasmissione può avvenire in maniera asintomatica oppure può innescare un’ulteriore espansione fino a raggiungere la mutazione completa, che associandosi a una metilazione del promotore del gene determina l’assenza della proteina FMRP. Si tratta di una proteina in grado di instaurare legami con l’RNA, situata soprattutto nei testicoli e nel cervello, i tessuti più colpiti dalla sindrome.
I Sintomi
La patologia non compare alla nascita, si manifesta progressivamente, dai primi mesi di vita alla pubertà. I soggetti affetti da X fragile presentano un volto allungato, padiglioni auricolari a impianto basso, ampi e anteversi. La mascella generalmente è sporgente (prognatismo), sono presenti palato ogivale, mal occlusione dentale e in alcuni soggetti strabismo oculare. Può essere presente macrocefalia (assoluta o relativa), ipotonia, iperlassità articolare, cifoscoliosi, piattismo plantare, prolasso della valvola mitrale.
Il macrorchidismo (aumento di volume dei testicoli) si presenta generalmente in fase post-puberale.
L’entità della disabilità intellettiva è variabile, spesso i soggetti affetti da questa sindrome soffrono di iperattività, deficit di attenzione, instabilità emotiva, comportamento di tipo autistico.
La Diagnosi
Essendo un fenotipo lieve, la diagnosi clinica della sindrome dell’X fragile è difficile, specie nei bambini. Spesso si arriva alla diagnosi indagando su tutti i casi di ritardo mentale che non presentano una causa evidente.
La diagnosi prenatale può essere eseguita tramite il metodo Southern blot sui villi coriali o sul liquido amniotico, oppure test basati sulla reazione a catena della polimerasi.
Le famiglie all’interno delle quali sia presente un soggetto affetto dalla sindrome possono avvalersi di una consulenza genetica che possa informarle sul rischio di incidenza della malattia.
La Terapia
 Non esiste una cura per la sindrome dell’X fragile. La terapia di supporto attuata con i soggetti che ne sono affetti è basata sull’integrazione di psicomotricità. Logopedia, terapia occupazionale.
Curiosità
Il nome della sindrome “X fragile” deriva dall’osservazione del tratto terminale del cromosoma X in presenza della mutazione completa. Il cromosoma infatti sembra quasi rotto.

Alcuni link per l'approfondimento
La scheda su Health Centre for Genetisc Education
Fraxa Research Foundation
The National X Fragile Foundation
Associazione Italiana Sindrome X Fragile

La sindrome di Hunter è una malattia metabolica estremamente rara detta anche mucopolisaccaridosi di tipo II (MPS II), ed è causata dalla carenza dell'enzima iduronato-2-sulfatasi (IDS). Si tratta dunque di una malattia lisosomiale. Secondo le stime, al mondo vi sono meno di 10.000 persone colpite da questa patologia (la MPS II si presenta in circa 1 maschio su 100-170.000). La malattia è essenzialmente caratterizzata da macrocefalia, ritardo mentale e disturbi dell'umore e del carattere, che possono anche dare luogo a un'aggressività anormale.

In Italia, la sindrome di Hunter è inserita tra le malattie rare esenti. Il codice di esenzione della patologia è RCG140 (afferisce al gruppo "Mucopolisaccaridosi").

La sindrome di Hunter si manifesta in due forme che differiscono tra loro per la gravità dei sintomi e le aspettative di vita.
La più grave è la forma A, che insorge precocemente, può portare alla morte intorno al 15° anno di vita e ha molte analogie con un’altra forma di mucopolisaccaridosi, la malattia di Hurler. La variante A si caratterizza per lineamenti facciali grossolani, bassa statura, deformazioni ossee, rigidità articolare e ritardo mentale. L'esordio della malattia si verifica, di solito, tra i 2 e i 4 anni di età, con un progressivo coinvolgimento neurologico e somatico. I pazienti possono manifestare una grave degenerazione della retina, ma la cornea rimane caratteristicamente chiara. La diarrea cronica, legata all'interessamento del sistema nervoso autonomico, e forse anche a una disfunzione della mucosa, rappresenta un problema per molti dei pazienti giovani.
La forma B ha un'insorgenza più tardiva ed è anche meno grave, permettendo la sopravvivenza dei pazienti fino all’età adulta. La perdita di udito interessa praticamente la totalità dei pazienti. Sono comuni la sindrome del tunnel carpale e la rigidità articolare, che possono portare a una perdita di funzionalità. La mielopatia cervicale, dovuta a un restringimento del canale spinale e alla compressione dei nervi, è probabilmente più comune di quanto generalmente si riconosca. E' stata osservata una discreta opacità corneale, documentabile attraverso una lampada a fessura. L'elettroretinografia ha evidenziato una disfunzione della retina, ma molto meno estesa rispetto a quella presente nella forma A. E' stato documentato un papilledema cronico senza incremento della pressione endocranica, forse dovuto alla deposizione di glicosaminoglicani nella sclera con conseguente compressione del nervo ottico a livello intrasclerale.

Fonti, classificazioni e ulteriori informazioni su Orphanet.

 


La trasmissione della malattia è ereditaria e legata al cromosoma X. Le madri, ad ogni concepimento, hanno una probabilità del 50% di trasmettere il gene difettoso ai propri figli, siano essi di sesso maschile o femminile. I padri con la Malattia di Anderson-Fabry non trasmettono il gene difettoso ai propri figli maschi, ma solamente alle figlie femmine. In funzione di un complesso meccanismo genetico noto come inattivazione del cromosoma X, i soggetti eterozigoti sviluppano la malattia in forma lieve, moderata oppure classica. In genere sono i maschi a sviluppare i sintomi in maniera più forte ma in ogni caso, anche all’interno della stessa famiglia, la malattia può presentarsi con sintomatologie ed evoluzione clinica anche molto differente.

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