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OssMalattieRare I nuovi dati sul portafoglio di farmaci per la #SclerosiMultipla confermano la capacità di rispondere alle esigenze diversificate dei pazienti. bit.ly/2VyA67c
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L'ipofosfatasia (HPP) è una malattia ereditaria che colpisce lo sviluppo delle ossa e dei denti. Questa condizione interrompe un processo chiamato mineralizzazione, in cui i minerali come calcio e fosforo si depositano nello sviluppo di ossa e denti. La mineralizzazione è fondamentale per la formazione di ossa forti e rigide e di denti che possano resistere alla masticazione e al digrignamento.

SINTOMI – I segni e i sintomi dell’ipofosfatasia possono variare da paziente a paziente e possono includere problemi a livello delle ossa, del sistema nervoso centrale, dei muscoli, delle articolazioni, dei polmoni, dei denti e dei reni. A causa della natura progressiva della malattia, possono presentarsi nuovi sintomi ad ogni età e la sintomatologia può peggiorare nel tempo, provocando una significativa invalidità.

Le forme più gravi della malattia tendono a verificarsi prima della nascita e nella prima infanzia. L'ipofosfatasia indebolisce e ammorbidisce le ossa, causando anomalie scheletriche simili a un altro disturbo osseo dell'infanzia, il rachitismo. I neonati affetti nascono con arti corti, un torace dalla forma anomala e le ossa del cranio molli. Ulteriori complicazioni nell'infanzia includono una scarsa alimentazione e un mancato aumento di peso, problemi respiratori e alti livelli di calcio nel sangue (ipercalcemia), che possono portare a vomito e problemi renali ricorrenti. Queste complicazioni sono in alcuni casi pericolose per la vita: i lattanti e i bambini piccoli possono presentare sintomi gravi, quali crisi convulsive e insufficienza respiratoria. Storicamente, nei lattanti che manifestavano il loro primo sintomo entro i primi sei mesi di vita il tasso di mortalità era molto alto: il 73% intorno ai cinque anni di età.

OSSA – I sintomi includono ossa indebolite o fragili, rachitismo, fratture che non guariscono adeguatamente, gambe arcuate, dolore osseo persistente e necessità di utilizzare dispositivi di assistenza, quali stampelle, deambulatori o sedie a rotelle. Le fratture sono frequenti, soprattutto del femore, delle ossa dei piedi e delle dita dei piedi. Un’indagine con valutazioni riferite dai pazienti, condotta su 125 individui adulti affetti da HPP (tra cui vi erano pazienti sia con la forma della malattia a esordio infantile che con quella a esordio adulto), ha rivelato una media di circa 13 fratture nel corso dell’intera vita.

MUSCOLI E ARTICOLAZIONI – Debolezza muscolare, artrite (negli adulti e nei bambini), pseudogotta causata da depositi di calcio nelle articolazioni e andatura ondeggiante.

COSTOLE E POLMONI – Torace rachitico, una condizione in cui le ossa della gabbia toracica possono non crescere o svilupparsi (formarsi) in maniera adeguata; ciò può dar luogo a iposviluppo polmonare, soprattutto nei bambini. Nella storia naturale, oltre l’80% dei pazienti in età neonatale affetti da HPP con compromissione respiratoria è deceduto. Vi sono poi polmoniti e complicanze respiratorie gravi che richiedono un dispositivo per la respirazione assistita, soprattutto nei bambini.

SISTEMA NERVOSO CENTRALE – La craniosinostosi è una condizione in cui le piastre ossee del cranio si saldano prematuramente, conferendo al capo una forma anomala ed eventualmente causando un aumento della pressione intracranica e l’edema del nervo ottico. Inoltre, le crisi convulsive (soprattutto nei bambini piccoli) possono essere potenzialmente fatali. Storicamente, il 100% dei pazienti in età neonatale che hanno manifestato crisi convulsive responsive alla vitamina B6 è deceduto.

RENI – Accumulo di calcio nei reni (nefrocalcinosi) che può determinare una riduzione della funzionalità renale.

DENTI – Perdita prematura dei denti (prima dei 5 anni di età), perdita di denti durante la quale la caduta del dente con la sua intera radice non provoca dolore, parodontite.

FORME – Le forme di ipofosfatasia che compaiono nel corso dell'infanzia o in età adulta sono in genere meno gravi di quelli che compaiono nella prima infanzia. La perdita precoce dei denti da latte è uno dei primi segni della condizione. I bambini affetti possono avere bassa statura con gambe storte o ginocchio valgo, articolazioni del polso e della caviglia ingrossate, e una forma del cranio anomala. Gli individui adulti sono caratterizzati da un ammorbidimento delle ossa conosciuto come osteomalacia, e le fratture ricorrenti al femore e alle ossa del piede possono portare a dolore cronico. Gli adulti affetti possono perdere prematuramente i loro denti permanenti e sono ad aumentato rischio per dolore articolare e infiammazioni. La forma più lieve di questa condizione, chiamata odonto-ipofosfatasia, riguarda solo i denti. Le persone con questo disturbo manifestano uno sviluppo dei denti anormale e la loro prematura perdita, ma non hanno le anomalie scheletriche viste nelle altre forme di ipofosfatasia.

FREQUENZA – Le forme gravi di ipofosfatasia colpiscono circa 1 neonato su 100.000. I casi più lievi, come quelli che compaiono durante l'infanzia o in età adulta, probabilmente si verificano più frequentemente. L'ipofosfatasia è stata segnalata in tutto il mondo in persone di varie etnie, ma sembra essere più comune nelle popolazioni bianche. È particolarmente frequente in una popolazione mennonita nella provincia di Manitoba, in Canada, dove circa 1 neonato su 2.500 nasce con caratteristiche gravi della condizione.

MUTAZIONI GENETICHE – La malattia è causata da mutazioni nel gene ALPL, il quale fornisce istruzioni per la formazione di un enzima chiamato fosfatasi alcalina. Questo enzima svolge un ruolo essenziale nella mineralizzazione dello scheletro e dei denti. Mutazioni nel gene ALPL portano alla produzione di una versione anomala di fosfatasi alcalina che non può partecipare efficacemente al processo di mineralizzazione. Una carenza di fosfatasi alcalina permette a diverse altre sostanze, che sono normalmente trattate dall'enzima, di formarsi in modo anomalo nel corpo. I ricercatori ritengono che un accumulo di uno di questi composti, il pirofosfato inorganico (PPi), sia alla base della mineralizzazione difettosa delle ossa e dei denti. Le mutazioni ALPL che eliminano quasi completamente l'attività della fosfatasi alcalina causano di solito le forme più gravi. Altre mutazioni, che riducono ma non eliminano l'attività dell'enzima, sono spesso responsabili delle forme più lievi della condizione.

MODELLO DI EREDITARIETÀ – Le gravi forme di ipofosfatasia che compaiono presto nella vita sono ereditate con modalità autosomica recessiva. Ciò significa che due copie del gene in ogni cellula sono alterate. Molto spesso, entrambi i genitori di un individuo con una malattia autosomica recessiva sono portatori di una copia del gene alterato, ma non mostrano segni e sintomi della malattia. Le forme più lievi di ipofosfatasia possono disporre sia di un modello autosomico recessivo che di uno autosomico dominante: in questo caso una sola copia del gene alterato in ogni cellula è sufficiente a causare la malattia.

DIAGNOSI – Anche se i criteri diagnostici formali non sono stati stabiliti, tutte le forme di ipofosfatasia (tranne la pseudoipofosfatasia) hanno in comune la ridotta attività della fosfatasi alcalina sierica (ALP) non frazionata e la presenza di una o due varianti patogeniche in ALPL, il gene che codifica la fosfatasi alcalina tessuto – non specifica (TNSALP). Dal momento che l’HPP presenta sintomi simili ad altre malattie più comuni, i ritardi e gli errori nella formulazione della diagnosi sono frequenti. Tuttavia, la diagnosi di HPP può essere formulata in modo inequivocabile combinando una valutazione clinica completa con una semplice analisi del sangue per la misurazione della bassa attività della fosfatasi alcalina, rettificata per età e sesso. Porre una diagnosi accurata con la massima tempestività è fondamentale per garantire un trattamento adeguato.

GESTIONE – Il trattamento delle manifestazioni, per il tipo perinatale (grave) consiste nella terapia enzimatica sostitutiva (ERT), della quale c'è però un'esperienza limitata; nella gestione della gravidanza e nel sostegno alla famiglia. Per il tipo infantile è prevista la terapia di sostituzione enzimatica con asfotase alfa (commercializzata da Alexion col nome Strensiq), il supporto respiratorio, il trattamento dell'ipercalcemia e dell'ipercalciuria, il trattamento delle convulsioni con vitamina B6 e il trattamento di routine della craniosinostosi. Tutte le altre forme si avvalgono di cure odontoiatriche di routine a partire dall'età di un anno, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) per l'artrosi, il dolore alle ossa e l'osteomalacia; la fissazione interna per le pseudofratture e le fratture da stress.

CONTROLLO – Visite dentistiche due volte l'anno a partire dall'età di un anno; monitoraggio dei bambini con la forma infantile per l'aumento della pressione endocranica secondaria a craniosinostosi. Da evitare, inoltre, i bifosfonati e l'eccesso di vitamina D.

ASSOCIAZIONI – Esistono nel mondo 21 associazioni per l'ipofosfatasia; nessuna di queste, però, in Italia.

Scarica qui la scheda informativa sulla malattia.



GUIDA alle ESENZIONI per le MALATTIE RARE (2019)

Malattie rare, GUIDA alle esenzioni

Con l'entrata in vigore dei nuovi LEA (15 settembre 2017) è stato aggiornato l’elenco delle malattie rare esenti.

OMaR (Osservatorio Malattie Rare), in collaborazione con Orphanet-Italia, ha realizzato una vera e propria Guida alle nuove esenzioni, ora aggiornata al 2019, con l'elenco ragionato dei nuovi codici, la lista completa di tutte le patologie esenti, le indicazioni su come ottenere l’esenzione e molto altro.

Clicca QUI per scaricare gratuitamente la Guida (aggiornata ad aprile 2019).

 


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