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Il deficit di lipasi acida lisosomiale (Lysosomal Acid Lipase Deficiency, LAL-D) è una malattia metabolica genetica, progressiva ed estremamente rara, per la quale lattanti, bambini e adulti presentano un accumulo continuo e incontrollato di esteri del colesterolo e di trigliceridi, con conseguente danno multiorganico e decesso prematuro. I lattanti ai quali è stata diagnosticata la LAL-D manifestano una sintomatologia grave ad insorgenza precoce a un’età media di 1,1 mesi. Nei pazienti pediatrici e adulti, l’età media di esordio corrisponde a 5,8 anni (intervallo: 0-42 anni di età), con un’età di presentazione dei pazienti affetti pari o inferiore a 12 anni nell’83% dei casi.

GENI ED EREDITARIETÀ – La carenza di lipasi acida lisosomiale è causata da una mutazione omozigote o eterozigote composta nel gene LIPA (613.497) sul cromosoma 10q23. La trasmissione della malattia è autosomica recessiva.

FORME – La carenza di lipasi acida lisosomiale provoca due fenotipi distinti negli esseri umani: la malattia di Wolman e la malattia da accumulo degli esteri del colesterolo (CESD).

LA MALATTIA DI WOLMAN – Si tratta di una patologia fulminante dell'infanzia a esordio precoce, con una massiccia infiltrazione nel fegato, nella milza e in altri organi da parte di macrofagi pieni di esteri del colesterolo e trigliceridi. La malattia è molto rara, con un'incidenza inferiore a un caso su 100.000 nati vivi, e la morte avviene nei primi anni di vita.

LA CESD – È  un disturbo più mite e a esordio più tardivo, con interessamento epatico primario da parte dei macrofagi saturi di esteri del colesterolo. Questa malattia viscerale lentamente progressiva ha un ampio spettro di coinvolgimento che va dall'insorgenza precoce con grave cirrosi a quella più tardiva con malattia epatica più lentamente progressiva e sopravvivenza fino all'età adulta.

CAUSE – La LAL-D è causata da mutazioni genetiche che comportano una marcata diminuzione o scomparsa dell’attività enzimatica della lipasi acida lisosomiale (LAL), responsabile della degradazione delle particelle lipidiche. Nei pazienti affetti da LAL-D, comunque, l’insufficiente attività enzimatica della LAL può determinare un accumulo continuo e incontrollato di materiale lipidico nel fegato, nelle pareti dei vasi sanguigni e in altri tessuti, con conseguenti danni progressivi, tra cui disturbi della crescita, grave malassorbimento, fibrosi, cirrosi, insufficienza epatica, processi aterosclerotici accelerati, malattie cardiovascolari e altre conseguenze devastanti.

MORBILITÀ E MORTALITÀ – La LAL-D è una malattia grave e potenzialmente letale associata a mortalità prematura e morbilità significativa, e nei lattanti è una malattia a rapida progressione e mortalità imminente. L’età media dei lattanti affetti al decesso corrisponde a 3,7 mesi e quasi il 100% dei lattanti ai quali è stata diagnosticata presenta disturbi della crescita e il decesso si verifica entro 1 anno dalla nascita. Inoltre, la letteratura pubblicata, relativa a 135 casi, ha evidenziato che il 51% dei pazienti progrediva verso la fibrosi, la cirrosi o il decesso.

MANIFESTAZIONI SISTEMICHE – La LAL-D compromette molteplici sistemi organici vitali, compresi il fegato, il cuore, la milza e l’apparato gastrointestinale. Infatti, l’87% dei pazienti affetti presenta manifestazioni della malattia in più di un sistema organico.

FEGATO – Le manifestazioni a carico del fegato rientrano tra i più comuni e diffusi sintomi clinici della LAL-D, interessando circa l’86% dei pazienti. Uno studio osservazionale condotto su pazienti pediatrici e adulti ha riscontrato che il decesso dovuto a insufficienza epatica insorgeva in pazienti di soli 7 anni di età, con il 50% dei decessi correlati al danno epatico verificatisi in pazienti di età inferiore a 21 anni. Le manifestazioni epatiche della LAL-D includono elevati livelli di ALT (alanina transaminasi), ingrossamento del fegato, fibrosi e/o cirrosi, disfunzione o insufficienza epatica, vene anomale e ingrossate nella porzione inferiore dell’esofago.

SISTEMA CARDIOVASCOLARE – Complessivamente, l’87% dei pazienti affetti da LAL-D presenta manifestazioni cardiovascolari. Aumenti dei livelli di colesterolo totale, trigliceridi e LDL-C (colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità), nonché una diminuzione dei livelli di HDL-C (colesterolo legato a lipoproteine ad alta densità), sono comuni. Le anomalie lipidiche e il rischio associato di processi aterosclerotici accelerati, ovvero l’accumulo prematuro di lipidi, colesterolo e altre sostanze all’interno e sulle pareti delle arterie, possono contribuire alla morbilità e mortalità premature. Altre manifestazioni cardiovascolari includono le coronaropatie, l’infarto e l’ictus.

MILZA – Nel 36% dei pazienti affetti da LAL-D si presentano manifestazioni a carico della milza, tra cui splenomegalia (ingrossamento della milza), ipersplenismo (iperattività della milza), anemia e trombocitopenia. Un danno grave a carico della milza può richiedere l’asportazione dell’organo.

APPARATO GASTROINTESTINALE – Le manifestazioni gastrointestinali della LAL-D, causate dall’accumulo di substrati lipidici nell’intestino, si presentano nel 22% dei pazienti. Nei lattanti, i primi segni di LAL-D sono rappresentati da vomito, diarrea, malassorbimento e disturbi della crescita. Altre manifestazioni a livello gastrointestinale includono dolore addominale ed epigastrico, disfunzione della cistifellea e presenza di fluido nella cavità addominale.

DIAGNOSI – Per la malattia di Wolman la diagnosi può essere rapidamente confermata misurando l'attività enzimatica sui leucociti (o sui fibroblasti), che rivela un deficit quasi totale. La diagnosi prenatale può essere effettuata con il dosaggio enzimatico o l'analisi molecolare sui villi coriali. Per la CESD, la diagnosi è confermata dal riscontro del difetto di lipasi acida, di solito nei leucociti o nei fibroblasti. L'analisi genetica può essere utilizzata per confermare la diagnosi.

Tra i pazienti affetti da LAL-D è comune la formulazione di una diagnosi errata, che li espone a un maggiore rischio di complicanze gravi e imprevedibili. La malattia può essere diagnosticata con un’analisi del sangue per l’enzima.

TRATTAMENTO – Per la malattia di Wolman non esiste al momento un trattamento specifico. Tuttavia, in due casi, il trapianto molto precoce di sangue del cordone e di midollo osseo hanno dato buoni risultati al follow-up di quattro anni. Sebbene la sostituzione dell'enzima e la terapia genetica abbiano dato risultati promettenti sui topi “knock-out” (cioè con inattivazione del gene LAL), questo tipo di studi non possono essere necessariamente ricondotti alla malattia di Wolman, in quanto il fenotipo del topo è più vicino a quello della malattia da accumulo degli esteri del colesterolo.

Per la CESD, il trattamento sintomatico consiste in una dieta a basso contenuto di colesterolo con somministrazione di inibitori della HMG-CoA reduttasi (lovastatina e i suoi derivati), che determinano una drastica riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo, trigliceridi e colesterolo LDL. La somministrazione contemporanea di colestiramina o, più recentemente, di ezetimibe è stata testata con buoni risultati. Al momento non è disponibile un trattamento specifico, ma sono stati ottenuti risultati incoraggianti con la terapia sostitutiva enzimatica e la terapia genica nei topi “knock-out” e con un fenotipo simile a quello della CESD.

È stato inoltre segnalato che le cure di supporto storiche, compresi l’impiego della terapia statinica, il trapianto di fegato e il TCSE (trapianto di cellule staminali ematopoietiche), sono generalmente inefficaci nell’arrestare la progressione della malattia nei pazienti affetti. Non esiste alcuno studio ben controllato che abbia dimostrato la sicurezza o l’efficacia di tali approcci nel trattamento.

ASSOCIAZIONI – In Italia esistono diverse associazioni che si occupano delle malattie metaboliche. Qui è disponibile l'elenco completo.

Scarica qui la scheda informativa sulla malattia.

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Malattie rare, GUIDA alle esenzioni

Con l'entrata in vigore dei nuovi LEA (15 settembre 2017) è stato aggiornato l’elenco delle malattie rare esenti.

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