Epatite C

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) ha annunciato i risultati di diversi studi clinici di Fase II che hanno valutato gli usi sperimentali di Harvoni® (ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg) e di altri regimi basati su Sovaldi® (sofosbuvir 400 mg) per il trattamento dell’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) nei pazienti con malattia epatica in fase avanzata, ivi inclusi i pazienti con cirrosi scompensata, quelli con epatite C colestatica fibrosante (una rara e grave forma della malattia, che insorge dopo un trapianto di fegato) e quelli con ipertensione portale. Questi dati sono stati presentati al 50° Congresso annuale (International Liver Congress™ 2015) della European Association for the Study of the Liver (Associazione europea per lo studio del fegato), di Vienna.

“Fino a questo momento i pazienti inclusi in questi studi – tra i più difficili da trattare e guarire –hanno avuto a disposizione poche o nessuna opzione terapeutica”, ha dichiarato Michael P. Manns, MD, Professore e Direttore del Dipartimento di gastroenterologia, epatologia ed endocrinologia dell’Hannover Medical School di Hannover. “Questi dati dimostrano che, anche tra questi gruppi di pazienti difficili da trattare, la terapia orale a base di sofosbuvir offre il potenziale di elevati tassi di guarigione, migliora gli esiti clinici, è generalmente ben tollerata e possiede un profilo di sicurezza favorevole”.

Harvoni e Sovaldi sono approvati negli Stati Uniti per il trattamento dell’infezione cronica da HCV. Harvoni è indicato nei pazienti con virus di genotipo 1; Sovaldi viene usato in combinazione con altri agenti e la sua efficacia è stata stabilita nei pazienti con virus di genotipo 1-4.

Malattia epatica scompensata e fase post-trapianto di fegato

Nello studio SOLAR-2, (Studio GS-US-337-0124, Oral #G02), 328 pazienti con virus HCV di genotipo 1 o 4 e con malattia epatica scompensata prima del trapianto di fegato, o con infezione da HCV recidivante dopo il trapianto di fegato, sono stati randomizzati a ricevere per 12 o 24 settimane Harvoni più ribavirina (RBV). Dieci pazienti sono stati esclusi dallo studio a causa del trapianto (n=7) o perché erano in fase pre-trapianto, ma con malattia non scompensata (n=3); altri 27 di questi pazienti non hanno ancora raggiunto la settimana 12 post-trattamento.

Dei 32 pazienti con genotipo 4, 27 (84%) hanno raggiunto una SVR12. Inoltre, tra i pazienti con cirrosi compensata e scompensata prima e dopo il trapianto di fegato, la risposta virologica è stata associata a un miglioramento dei punteggi Model for End-Stage Liver Disease (MELD) e CPT, usati per valutare la malattia epatica allo stadio terminale.

Gli eventi avversi più comuni sono stati affaticamento, anemia, nausea e mal di testa. In totale, sei pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi: di questi, cinque erano affetti da cirrosi scompensata.

A sostenere ulteriormente il profilo di sicurezza di Harvoni più RBV tra questa popolazione di pazienti sono i dati provenienti da un’analisi aggregata di sicurezza condotta su 659 pazienti trattati nell’ambito degli studi SOLAR-1 e S SOLAR-2 (ePoster #P0774). Entrambi gli studi hanno valutato Harvoni più RBV per 12 o 24 settimane nei pazienti con HCV di genotipo 1 o 4 e con malattia epatica scompensata o con infezione da HCV recidivante dopo trapianto di fegato. SOLAR-1 è stato condotto negli Stati Uniti, con i relativi dati presentati in novembre al The Liver Meeting 2014, mentre SOLAR-2 è stato condotto in Australia, Canada, Europa e Nuova Zelanda. In generale, gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati nel corso di precedenti studi, inclusi quelli di Fase III ION. Meno del 3% (n=19/659) dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi, e nessuno di questi ultimi è stato attribuito al trattamento con Harvoni. In questi due studi si sono verificati 20 decessi in totale, nessuno dei quali – a giudizio dello sperimentatore – è stato ritenuto correlato al trattamento oggetto di studio.

Epatite C colestatica fibrosante

Un ulteriore sottoinsieme degli studi SOLAR-1 e SOLAR-2 (ePoster #P0779) ha dimostrato il 100% di tassi di SVR12 tra 11 pazienti che soffrivano di epatite C fibrosante colestatica (FCH) conclamata, dopo 12 o 24 settimane di Harvoni più RBV. La FCH è una forma rara e grave di epatite recidivante – che insorge dopo il trapianto di fegato ed è associata a elevati tassi di morbilità e mortalità – per la quale attualmente non esistono opzioni terapeutiche approvate.

Cirrosi e ipertensione portale

Lo studio GS-US-334-0125 (ePoster LB #4283) ha valutato 50 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1-4 e con cirrosi e ipertensione portale. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere per 48 settimane Sovaldi più RBV fin dall’inizio (n=25), oppure al termine di un periodo di 24 settimane di osservazione (n=21). Quattro pazienti nel braccio di osservazione hanno interrotto lo studio ancora prima di ricevere il trattamento. Tra i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Sovaldi più RBV, il 72% (n=33/46) ha raggiunto una SVR12. Un sottogruppo di 37 pazienti ha avuto il gradiente pressorio venoso-epatico (HVPG) misurato sia al basale sia al termine del trattamento. Di questi, il 38% (14/37) ha sperimentato una riduzione ?10% e il 24% (9/37) una riduzione ?20% del HVPG dal basale al termine del trattamento. Un valore basale di bilirubina totale pari a <1,5 mg/dl è stato associato a una diminuzione ?20% del HVPG (p=0,03). Questo è il primo studio che ha dimostrato l’effetto di farmaci antivirali ad azione diretta come Sovaldi sul HVPG: ulteriori valutazioni verranno effettuate in questi pazienti un anno dopo il trattamento.  

La sicurezza e l’efficacia di questi usi sperimentali di Harvoni e Sovaldi non sono state stabilite.

Importanti informazioni di sicurezza per Harvoni

Avvertenze e precauzioni

Rischio di grave bradicardia sintomatica quando co-somministrato con amiodarone: l’uso di amiodarone non è raccomandato con Harvoni, a causa del rischio di bradicardia sintomatica, in particolare nei pazienti che assumono anche beta-bloccanti o quelli con comorbidità cardiache sottostanti e/o con malattia epatica avanzata. Nei pazienti privi di opzioni terapeutiche alternative, si raccomanda il monitoraggio cardiaco. Se sviluppano segni o sintomi di bradicardia, i pazienti devono sottoporsi immediatamente a controlli medici.

Rischio di riduzione dell’effetto terapeutico di Harvoni a causa di induttori della P-gp: l’uso di rifampicina e di erba di S. Giovanni non è raccomandato con Harvoni, poiché può ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir.

Prodotti correlati non raccomandati: l’uso di Harvoni non è raccomandato in concomitanza con altri prodotti contenenti sofosbuvir (Sovaldi).

Reazioni avverse

Le reazioni avverse più comuni (?10%, tutti i gradi di severità) sono state affaticamento e mal di testa.

Interazioni con altri farmaci

Oltre a rifampicina e all’erba di San Giovanni, la co-somministrazione di Harvoni non è raccomandata neppure con carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifapentina e tipranavir/ritonavir. Si prevede che tale co-somministrazione diminuisca la concentrazione di ledipasvir e sofosbuvir, riducendo in tal modo l’effetto terapeutico di Harvoni.

La co-somministrazione di Harvoni non è raccomandata con simeprevir, a causa di un aumento delle concentrazioni di ledipasvir e simeprevir. La co-somministrazione non è raccomandata neppure con rosuvastatina o con il co-formulato elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, a causa di un aumento delle concentrazioni di rosuvastatina e tenofovir, rispettivamente.

Per ulteriori informazioni sulle interazioni farmacologiche potenzialmente significative, ivi inclusi i commenti clinici, consultare la scheda tecnica di Harvoni.

Importanti informazioni di sicurezza per Sovaldi

Controindicazioni

Il trattamento di associazione con Sovaldi e ribavirina o peginterferone alfa più ribavirina è controindicato nelle donne in gravidanza o in età fertile e negli uomini le cui partner sono in gravidanza, a causa del rischio di difetti alla nascita e di morte fetale associato a ribavirina. Le controindicazioni per peginterferone alfa e ribavirina si applicano anche al trattamento di combinazione con Sovaldi. Per un elenco delle rispettive controindicazioni, consultare le schede tecniche di peginterferone alfa e ribavirina.

Avvertenze e precauzioni

Grave bradicardia sintomatica quando co-somministrato con amiodarone e un altro antivirale ad azione diretta (DAA) nei confronti dell’HCV: l’uso di amiodarone non è raccomandato con Sovaldi in combinazione con un altro DAA, a causa del rischio di bradicardia sintomatica, in particolare nei pazienti che assumono anche beta-bloccanti o quelli con comorbidità cardiache sottostanti e/o con malattia epatica avanzata. Nei pazienti privi di opzioni terapeutiche alternative, si raccomanda il monitoraggio cardiaco. Se sviluppano segni o sintomi di bradicardia, i pazienti devono sottoporsi immediatamente a controlli medici.

Gravidanza – Uso con ribavirina o peginterferone alfa/ribavirina: La terapia con ribavirina non deve essere iniziata, a meno che un test di gravidanza – effettuato subito prima dell’inizio della terapia – non abbia dato esito negativo. In corso di trattamento e per almeno 6 mesi dopo il termine della terapia le pazienti in età fertile e i loro partner devono usare due metodi di contraccezione non ormonali. Durante questo periodo devono essere effettuati regolarmente test di gravidanza. Fare riferimento alla scheda tecnica di ribavirina.

Uso con potenti induttori della P-gp: rifampicina ed erba di S. Giovanni non devono essere utilizzate in concomitanza con Sovaldi, poiché possono ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, riducendo il suo effetto terapeutico.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse più comuni (?20%, tutti i gradi di severità) per:
la terapia di combinazione con Sovaldi + peginterferone alfa + ribavirina sono state affaticamento, mal di testa, nausea, insonnia, e anemia;
la terapia di combinazione con Sovaldi + ribavirina terapia sono state affaticamento e mal di testa.

Interazioni con altri farmaci

Oltre a rifampicina e all’erba di San Giovanni, la co-somministrazione di Sovaldi non è raccomandata con carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifapentina e tipranavir/ritonavir. Si prevede che tale co-somministrazione diminuisca la concentrazione di sofosbuvir, riducendo in tal modo il suo effetto terapeutico.