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Sofosbuvir e GS-0938, due distinti analoghi nucleotidici con attività in vitro contro il virus dell’epatite C (HCV), si sono dimostrati efficaci e ben tollerati, da soli o in combinazione, in pazienti con HCV di genotipo 1 e sono in grado di portare a riduzione sostanziale della carica virale.
Lo spiega uno studio pubblicato su Journal of Viral Hepatitis, secondo il quale l’aggiunta degli inibitori di proteasi telaprevir o boceprevir a peginterferone e ribavirina ha migliorato i tassi di risposta virologica sostenuta (SVR) nei pazienti con HCV di genotipo 1 del 30% rispetto a quanto osservato nei pazienti sottoposti solo a terapia convenzionale a base di peginterferone e ribavirina.


Secondo quanto riportato dalla rivista Pharmastar http://www.pharmastar.it/index.html?cat=30&id=12488  gli autori dello studio hanno spiegato che “I nuovi regimi di trattamento farmacologico non sono esenti da problemi di compliance e di tollerabilità.”
“Peginterferone – continuano gli autori – è associato, in particolare, ad un certo numero di effetti collaterali, quali sintomatologia simile a quella dell’influenza, anemia e depressione, mentre l’impiego in monoterapia di telaprevir, boceprevir e di molti altri antivirali ad azione diretta non è possibile a causa del potenziale di sviluppo di resistenza virale. Per minimizzare lo sviluppo di resistenza, dunque, molti regimi sperimentali di trattamento orale si basano su terapie di combinazione”.

Noto in precedenza con la sigla GS-7977, sofosbuvir, un farmaco di Gilead, è un nucleotide che agisce quale inibitore della polimerasi NS5B di HCV, da somministrarsi once a day e attivo contro diversi genotipi di HCV. Lo scorso giugno l’Fda ha concesso al farmaco la priority review, cioè un iter approvativo accelerato assegnato solo ai farmaci giudicati particolarmente innovativi. Se approvato, sofosbuvir potrebbe potenzialmente determinare un aumento dei tassi di cura, abbreviando al tempo stesso la durata della terapia anti-HCV e riducendo, se non eliminando del tutto, la necessità di somministrazione delle iniezioni di interferone.

A differenza di sofosbuvir, che è un analogo nucleotidico pirimidinico, GS-0938 è un analogo nucleotidico purinico che agisce anch’esso come inibitore della polimerasi NS5B di HCV.

In ragione di un certo numero di differenze strutturali, differenze di pathway di clivaggio del pro farmaco e di pathway di fosforilazione largamente indipendenti e di profili di resistenza complementari, obiettivo di questo studio di Fase I della durata di 14 giorni è stato quello di testare la possibilità di testare la combinazione di due analoghi nucleotidici nel trattamento dei pazienti con HCV di genotipo 1 vs i singoli trattamenti.

A tal scopo, 40 pazienti naïve al trattamento sono stati assegnati in modo randomizzato ad uno dei regimi di trattamento seguenti:
-    GS-0938 per 14 giorni (Gruppo I)
-    GS-0938 per 7 giorni, seguito da GS-0938+sofosbuvir per 7 giorni (Gruppo II)
-    Sofosbuvir per 7 giorni seguito da GS-0938+ sofosbuvir per 7 giorni (Gruppo III)
-    GS-0938 per 14 giorni (Gruppo IV)

In ciascun braccio di trattamento, 8 pazienti erano trattati con il farmaco attivo e 2 con placebo. Dopo 7 giorni di dosaggio, i pazienti sottoposti a ciascuno dei 4 gruppi di trattamento hanno sperimentato riduzioni sostanzialmente simili dei livelli di RNA virale, con riduzioni mediane  dei livelli di RNA virale pari, rispettivamente, a -4,5 IU/mL, -4,55 IU/mL, -4,65 IU/mL e -4,43 IU/mL nei gruppi I-IV. I pazienti trattati con placebo, invece, non mostravano variazioni dei livelli di RNA virale. Sette giorni dopo la fine del trattamento, la proporzione di pazienti con livelli di RNA virale <15 UI/mL era pari, rispettivamente, al 50% (4 pazienti), al 100% (8 pazienti), all’88% (7 pazienti) e al 63% (5 pazienti) nei gruppi I-IV. Lo studio, inoltre, non ha documentato recidive virali o insorgenza di mutazioni di resistenza al trattamento né eventi avversi (AEs) di entità moderata-severa.

Nel discutere i risultati del lavoro, gli autori hanno sottolineato come “la terapia di combinazione a base di sofosbuvir e GS-0938 non sembra abbia determinato effetti di soppressione virale superiori di quelli osservati con le singole monoterapie. Mentre entrambi gli agenti farmacologici, in vitro, avevano dimostrato di possedere attività sinergica, ciò non è avvenuto in clinica, per quanto una percentuale maggiore di pazienti in terapia di combinazione sia stata in grado di raggiungere la condizione di sieronegatività a 14 giorni.”

“Ciò – argomentano gli autori – è probabilmente da attribuire semplicemente ai livelli di RNA virale al basale più elevati, documentati in particolare nei 4 soggetti che erano rimasti sieropositivi nel braccio di trattamento in monoterapia con GS-0938. Una spiegazione plausibile della sostanziale uniformità di risultati ottenuta nei 4 bracci di trattamento potrebbe risiedere nel fatto che ciascuno farmaco, da solo, è in grado di portare a soppressione della replicazione virale prossima ai livelli massimi, per cui l’aggiunta di un secondo farmaco della stessa classe non sarebbe in grado di fare meglio”.

“Inoltre-  concludono gli autori – in questo studio, il trattamento è durato solo 2 settimane, ed è possibile che la terapia di combinazione con 2 analoghi nucleotidici possa conferire ulteriori benefici in un lasso di tempo maggiore (es: prevenzione delle recidive, e/o emersione fenomeno di resistenza farmacologica”.

 



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