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Il farmaco ha dimostrato una riduzione sostanziale e clinicamente significativa del numero di sanguinamenti

Basilea (SVIZZERA) - Roche ha annunciato i dati positivi ottenuti dall’analisi primaria dello studio di Fase III HAVEN 1, condotto su adulti e adolescenti, e dall’analisi ad interim dello studio di Fase III HAVEN 2, condotto sui bambini, entrambi volti a valutare la profilassi (preventiva) con emicizumab somministrato una volta a settimana, per via sottocutanea, per il trattamento dell’emofilia A con inibitori del fattore VIII. I dati dei due studi verranno presentati il 10 luglio, in occasione del 26° convegno della International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), che si terrà a Berlino, in Germania.

Lo studio HAVEN 1 (NCT02622321)

Lo studio di Fase III HAVEN 1 ha confrontato, in adulti e adolescenti affetti da emofilia A e inibitori, il trattamento di profilassi con emicizumab rispetto all’utilizzo di agenti bypassanti (BPA) somministrati sia on-demand (nessuna profilassi; solo uso episodico) che in profilassi. Lo studio ha incluso 109 pazienti (di età uguale o superiore a 12 anni) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII precedentemente sottoposti a terapia on-demand o profilattica a base di BPA. I pazienti precedentemente sottoposti a terapia on-demand con BPA sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento profilattico con emicizumab (Braccio A) o a nessuna profilassi (Braccio B). Ai pazienti precedentemente sottoposti a terapia profilattica con BPA è stato somministrato il trattamento profilattico con emicizumab (Braccio C). Ulteriori pazienti, trattati precedentemente con BPA (on-demand o in regime profilattico) sono stati inoltre arruolati in un braccio separato (Braccio D). Il protocollo di studio consentiva, in tutti i bracci, il trattamento on-demand con BPA in caso di sanguinamenti insorti in corso di terapia. L’endpoint primario sono stati i sanguinamenti trattati.

I risultati evidenziano che, con una profilassi a base di emicizumab, la riduzione del tasso di sanguinamenti è statisticamente significativa, clinicamente rilevante e pari all’87% (rischio relativo [RR] = 0,13, p < 0,0001) in confronto al trattamento on-demand con BPA. Dopo un tempo mediano di osservazione di 31 settimane, il 62,9% dei pazienti a cui è stato somministrato emicizumab non ha avuto alcun sanguinamento trattato, contro il 5,6% dei soggetti sottoposti alla terapia con BPA on-demand. Rispetto al trattamento on-demand con BPA, la riduzione del tasso di sanguinamenti con emicizumab si è rivelata uniforme in tutta la serie di endpoint secondari, ivi inclusi tutti i sanguinamenti (80%, RR=0,20, p<0,0001), i sanguinamenti spontanei trattati (92%, RR=0.08, p≤0.0001), i sanguinamenti alle articolazioni trattati (89%, RR=0,11, p=0,0050) e i sanguinamenti trattati occorsi a carico delle articolazioni bersaglio (95%, RR=0,05, p=0,0002).

I risultati hanno altresì evidenziato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) valutata a 25 settimane, comprendente il punteggio relativo alla sfera della salute fisica e quello totale del questionario Haem-A-Qol, nonché il punteggio sulla scala analogica visiva e il punteggio totale di utilità del questionario EQ-5D-5L.

Un sottogruppo di pazienti inclusi nel braccio C (n = 24) aveva precedentemente partecipato a uno studio non interventistico (NIS), che ha consentito di effettuare un’analisi intra-paziente unica nel suo genere. Questa analisi ha evidenziato una riduzione del 79% (RR=0,21, p=0,0003) dei sanguinamenti trattati nelle persone che hanno ricevuto emicizumab nello studio rispetto alla loro precedente terapia di profilassi con BPA.

Gli eventi avversi (AE) che hanno interessato almeno il 5% dei pazienti trattati con emicizumab sono stati reazioni in corrispondenza della sede di iniezione, mal di testa, affaticamento, infezione delle alte vie respiratorie e artralgia. Come già segnalato in precedenza, si sono verificati degli eventi avversi seri: in due e tre pazienti, rispettivamente, si sono manifestati eventi tromboembolici (TE) e microangiopatia trombotica (TMA) durante la profilassi con emicizumab. Gli eventi TE e TMA si sono verificati in associazione a dosi alte e ripetute di un BPA (concentrato di complesso protrombinico attivato) usato per trattare sanguinamenti insorti in corso di terapia.

Lo studio HAVEN 2 (NCT02795767)

HAVEN 2 è uno studio di Fase III multicentrico, in aperto e a braccio singolo volto a valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica della somministrazione sottocutanea di emicizumab una volta a settimana. L’analisi ad interim, condotta dopo una mediana di 12 settimane di trattamento, ha incluso 19 bambini di età inferiore a 12 anni affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII che necessitano di terapia con BPA. Gli obiettivi dello studio consistono nel valutare il numero di sanguinamenti trattati nel tempo con la profilassi con emicizumab, nonché la sicurezza, la farmacocinetica, la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) e l’HRQoL riferita dai caregiver, con aspetti relativi al carico assistenziale. Lo studio arruolerà complessivamente 60 bambini per l’analisi finale, pianificata dopo 52 settimane di trattamento con emicizumab.

I risultati ad interim ottenuti dallo studio a braccio singolo HAVEN 2 sono coerenti con i risultati positivi dello studio HAVEN 1. Dopo un tempo mediano di osservazione di 12 settimane, dallo studio è emerso che soltanto uno dei 19 bambini a cui è stato somministrato emicizumab ha riportato un sanguinamento trattato. Non sono stati riferiti sanguinamenti a carico delle articolazioni né dei muscoli. Dal confronto intra-paziente (n = 8) effettuato in quei soggetti precedentemente arruolati nello studio non interventistico citato in precedenza (NIS) è stato osservato che tutti questi pazienti hanno avuto, dopo la terapia con emicizumab, una riduzione del 100% dei sanguinamenti trattati (il precedente tasso di sanguinamenti annualizzato [ABR] era compreso tra 0 e 34,24); tra questi erano inclusi sette bambini che avevano ricevuto una precedente terapia di profilassi con BPA e uno pretrattato con BPA on-demand.

I dati, inoltre, indicano che la stessa dose di emicizumab è appropriata sia per i bambini che per gli adulti e adolescenti, come dimostrato dai livelli ematici di emicizumab (farmacocinetica) rilevati in queste popolazioni di pazienti. Nello studio HAVEN 2, gli AE più comuni associati a emicizumab sono stati lievi reazioni in corrispondenza delle sede di iniezione e sintomi da raffreddore (rinofaringite).

Emofilia A

L’emofilia A è una grave patologia ereditaria caratterizzata da un’insufficienza della coagulazione, che determina sanguinamenti incontrollati e spesso spontanei. L’emofilia A interessa circa 320.000 persone in tutto il mondo, di cui il 50-60% presenta una forma grave della malattia. Le persone affette da emofilia A soffrono della mancanza, totale o parziale, di una proteina della coagulazione denominata 'fattore VIII' (FVIII). Una grave complicanza del trattamento è rappresentata dallo sviluppo di inibitori verso le terapie sostitutive del fattore VIII. Gli inibitori sono anticorpi sviluppati dal sistema immunitario dell’organismo che si legano al prodotto sostitutivo del fattore VIII e ne bloccano l’efficacia, rendendo difficile, se non impossibile, ottenere un livello di fattore VIII sufficiente a controllare il sanguinamento. La maggior parte dei soggetti affetti da emofilia A che sviluppa inibitori è sottoposta a terapie infusionali a base di BPA on-demand (al bisogno, episodiche) o in profilassi, allo scopo di controllare i sanguinamenti.

Emicizumab

Emicizumab è un anticorpo monoclonale bispecifico sperimentale ideato per unire i fattori IXa e X, che sono le proteine necessarie per attivare la naturale cascata della coagulazione e ripristinare il processo di coagulazione del sangue. Emicizumab può essere somministrato sotto forma di soluzione pronta all’uso, da iniettare per via sottocutanea una volta a settimana. Emicizumab è studiato nell’ambito di studi registrativi di Fase III condotti su soggetti di età uguale o superiore a 12 anni, con e senza inibitori del fattore VIII, e su bambini di età inferiore a 12 anni con inibitori del fattore VIII. Altre sperimentazioni stanno valutando regimi posologici con una minore frequenza di somministrazione. Il programma di sviluppo clinico sta valutando la sicurezza e l’efficacia di emicizumab, nonché la sua potenzialità di contribuire a superare le attuali sfide di natura clinica, quali la breve durata degli effetti dei trattamenti esistenti, lo sviluppo di inibitori del fattore VIII e la necessità di frequente accesso venoso. Emicizumab è stato ideato da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. ed è sviluppato congiuntamente da Chugai, Roche e Genentech.



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