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Distrofia muscolare di Duchenne, prof. Pier Lorenzo PuriProf. Pier Lorenzo Puri (IRCCS Fondazione Santa Lucia): “Questo lavoro apre la strada alla manipolazione farmacologica delle cellule FAP, con l’obiettivo di correggere il loro comportamento aberrante nelle patologie muscolari”

La Jolla (USA) – Promuovere il riparo dei muscoli distrofici è un obiettivo primario nel trattamento delle distrofie muscolari, reso tuttavia complicato da una conoscenza incompleta degli eventi cellulari e molecolari che guidano la rigenerazione muscolare. Le risposte potrebbero essere trovate in una migliore comprensione del meccanismo di riparo muscolare, che assomiglia a una delicata danza cellulare coreografata da cellule speciali chiamate progenitori fibro-adipogenici (FAP). I ricercatori sanno già che queste cellule possiedono un lato oscuro: sono, infatti, anche responsabili della degenerazione muscolare e della deposizione di tessuto fibrotico a danno dei muscoli che si verifica nella distrofia muscolare di Duchenne (DMD).

Ora, i ricercatori del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) hanno scoperto che le FAP non possiedono un’unica identità, bensì identità distinte che si manifestano durante le fasi chiave della rigenerazione muscolare. Di notevole importanza è il fatto che le FAP che guidano i sintomi della DMD possiedono marcatori definiti e potrebbero, pertanto, rappresentare un bersaglio per lo sviluppo di farmaci. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista scientifica Nature Communications.

“Gli studi condotti nei topi forniscono evidenze crescenti che le FAP possano giocare un ruolo critico nella rigenerazione muscolare”, ha detto Grace Pavlath, Ph.D., vice presidente senior e direttore del programma scientifico della Muscular Dystrophy Association (MDA). “Questo studio fornisce ulteriori conoscenze sui meccanismi alla base del deficit rigenerativo e dello sviluppo della fibrosi nella DMD, suggerendo strade future per un intervento terapeutico”.

La DMD colpisce prevalentemente i maschi ed è causata dall’assenza di una proteina, chiamata distrofina, che dà forza al muscolo. Con il progredire del tempo, il muscolo viene sostituito da tessuto fibrotico e adiposo, un processo chiamato fibrosi che porta, alla fine, alla degenerazione e alla debolezza muscolare. Ad oggi, l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da DMD raggiunge la terza decade. “Nonostante siano stati fatti dei progressi, c’è ancora un urgente bisogno di trattamenti efficaci per i pazienti DMD”, ha detto Pier Lorenzo Puri, M.D., autore principale dello studio, professore nel programma Development Aging and Regeneration presso l'SBP e direttore del laboratorio presso la Fondazione Santa Lucia IRCCS. “Questa scoperta rivela nuovi bersagli cellulari per trattamenti selettivi che potrebbero promuovere la rigenerazione e prevenire la fibrosi nei muscoli DMD”.

“Questo importante avanzamento getta nuova luce sul complesso processo di degenerazione/rigenerazione e, tra qualche anno, potrebbe veramente migliorare le vite dei pazienti Duchenne e delle loro famiglie”, ha aggiunto Filippo Buccella, fondatore e Responsabile della ricerca e del network clinico di Parent Project Onlus, associazione che fa parte di una federazione internazionale creata da genitori per accelerare lo sviluppo di nuove terapie per la Duchenne. “Questa svolta arriva dopo anni di lavoro con medici esperti ed eccellenti ricercatori, come il Dott. Puri, e sarà inestimabile per i tanti pazienti e famiglie che ad oggi sono coinvolti nel mondo in studi clinici sperimentali”.

La mappature delle FAP e i dettagli dello studio

Il team di Puri ha analizzato il trascriptoma (ovvero l’insieme dei cambiamenti dell’espressione di tutti i geni) di singole cellule FAP, provenienti da campioni di tessuto muscolare ottenuto da modelli murini, per un danno acuto e per la DMD, mostrando i geni che sono accesi o spenti. Questo lavoro ha identificato marcatori cellulari unici a una sottopopolazione di FAP (sub-FAP). I ricercatori hanno poi applicato l’analisi del trascriptoma a ciascuna delle sub-FAP identificate, per tracciare le quantità relative di espressione genica e i tipi di geni espressi in tre scenari di rigenerazione muscolare: dopo un danno acuto, durante la DMD, e subito dopo la nascita. Processi che impiegano meccanismi rigenerativi diversi da quelli del riparo nel muscolo adulto.

Sono emersi circuiti chiari che hanno rivelato come le sub-FAP identificate in realtà rappresentino stati funzionali diversi che correlano con gli eventi chiave che si susseguono durante il processo di rigenerazione muscolare. Nelle fasi precoci successive a un danno acuto, compaiono sub-FAP che esprimono il marcatore cellulare di superficie Tie2. A queste seguono sub-FAP transienti che esprimono il marcatore cellulare di superficie Vcam1. L’analisi del trascriptoma sull’intero genoma ha indicato che le sub-FAP che esprimono Tie2 promuovono la formazione di vasi sanguigni e l’attivazione di cellule staminali muscolari, mentre le sub-FAP che esprimono Vcam1 promuovono la fibrosi.

“È importante notare che questa analisi ha mostrato un’associazione tra questi stati funzionali e la risposta infiammatoria dei muscoli in rigenerazione”, ha detto Puri. “Abbiamo osservato che durante il danno acuto, l’infiltrato infiammatorio – in modo specifico i macrofagi – rimuovono prontamente le sub-FAP che esprimono Vcam1. Questo restringe la loro attività pro-fibrotica a una deposizione transiente di collagene che favorisce una divisione ottimale delle cellule staminali muscolari. Tuttavia, in condizioni sperimentali di deplezione dei macrofagi o nei muscoli DMD, in cui l’attività dei macrofagi è alterata, una difettosa rimozione delle sub-FAP che esprimono Vcam1 risulta in una deposizione cronica di collagene e nella fibrosi muscolare – uno degli eventi più deleteri nella progressione della DMD”.

“Questo studio chiarisce la patogenesi cellulare e molecolare della distrofia muscolare. Questi risultati indicano che la rimozione o modulazione dell’attività delle sub-FAP positive per Vcam1, che promuovono la fibrosi, potrebbe essere un trattamento efficace per la DMD”, ha aggiunto Barbora Malecova, Ph.D., primo co-autore della pubblicazione, precedentemente ricercatore post-doc del laboratorio di Puri presso la SBP e attualmente ricercatore presso la Avidity Bioscience, LLC.

Gli altri primi co-autori dello studio sono Sole Gatto, Ph.D., precedentemente ricercatore post-doc nel laboratorio di Puri presso la SBP e attualmente ricercatore bioinformatico presso Monoceros Biosystems, LLC, e Usue Etxaniz, Ph.D., borsista post-doc nel laboratorio di Puri presso la SBP.

“Questo lavoro apre la strada per la manipolazione farmacologica delle FAP con l’obiettivo di correggere il loro comportamento aberrante nelle patologie muscolari”, ha concluso Puri. “Per esempio, l’identificazione di farmaci che possano colpire le sub-FAP che esprimono Vcam1 potrebbe ispirare interventi terapeutici che mirino a prevenire la fibrosi nelle distrofie muscolari. È anche possibile che farmaci già esistenti abbiano questo potenziale e stiamo ora esplorando l’effetto degli inibitori delle istoni deacetilasi (HDAC) che hanno mostrato effetti benefici (anti-fibrotici) nei muscoli dei modelli murini di DMD, nell’ambito di studi preclinici, e in ragazzi DMD in studi clinici recenti”.

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