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Vita  (Policlinico Messina): presto la sperimentazione di farmaci specifici su animali, poi nei pazienti

Una recente scoperta potrebbe aprire la strada ad un cambiamento di prospettiva per i pazienti affetti da distrofia di Duchenne: pare infatti che l’accorciamento dei telomeri (le regioni terminali del DNA) possa spiegare la perdita della capacità rigenerativa del muscolo in progressivo declino.  La capacità rigenerativa dei muscoli è infatti garantita dalle cellule satellite (le cellule staminali del tessuto muscolare), che però risultano senescenti in corrispondenza di telomeri accorciati. La possibilità di limitare o prevenire la senescenza replicativa delle cellule rappresenta una potente strategia terapeutica per un certo numero di difetti muscolo scheletrico, tra cui anche la Duchenne.
Per fare chiarezza sull’argomento abbiamo intervistato il Prof. Giuseppe Vita Direttore della U.O.C. di Neurologia e Malattie Neuromuscolari e del Dipartimento di Neuroscienze dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "G. Martino" di Messina e autore di uno studio recentemente pubblicato su ‘Neurobiology of aging’


Prof. Vita, ci vuole chiarire qual è il ruolo dei telomeri nella Distrofia Muscolare di Duchenne?

Sebbene la distrofia muscolare di Duchenne sia dovuta ad una alterazione del gene che contiene le informazioni per la produzione della proteina distrofina, numerosi studi suggeriscono l’esistenza di altri fattori che contribuiscono alla progressiva morte del tessuto muscolare caratteristica della malattia. Uno di questi fattori è la diminuita capacità rigenerativa delle cellule staminali muscolari e ciò è stato messo in relazione ad una minore lunghezza dei telomeri.
Il telomero è la regione terminale del cromosoma, composta di DNA altamente ripetuto che non codifica per alcun prodotto proteico ed ha un ruolo determinante nell'evitare la perdita di informazioni durante la duplicazione dei cromosomi. Se non ci fossero i telomeri, che vengono accorciati ad ogni replicazione, la replicazione del DNA comporterebbe in ogni occasione una significativa perdita di informazione genetica. Ma, quando la loro lunghezza diventa troppo corta, la cellula va incontro a morte ed al contrario quanto più sono lunghi i telomeri, tanto più la cellula avrà la possibilità di generare cellule figlie. Noi abbiamo dimostrato che maggiore è la durata della distrofia muscolare di Duchenne, maggiore è l’accorciamento subito dai telomeri. Inoltre abbiamo trovato una aumentata espressione di due proteine regolatrici dei telomeri, il TRF1 e la PARP1, proteine stabilizzanti ampiamente studiate nei tumori.

E’ possibile controllare il processo di accorciamento dei telomeri? E’ possibile farlo in maniera solo temporanea o esiste la possibilità di una terapia genica?

Il TRF1 e la PARP1 giocano un ruolo importante anche nello stress ossidativo e nella risposta infiammatoria, che costituiscono altri due fattori che contribuiscono alla distrofia di Duchenne. E’ possibile quindi che la modulazione dell’accorciamento dei telomeri attraverso il trattamento con farmaci o terapie geniche che inibiscono TRF1 e PARP1 possano rappresentare nuove strategie terapeutiche della distrofia di Duchenne, ma forse anche di altre distrofie muscolari.
La correzione del gene codificante per la distrofina resta certamente l’obiettivo primario della ricerca, ma non si potrà non tenere conto della capacità rigenerativa delle cellule staminali muscolari. Le strategie terapeutiche dovranno essere finalizzate a interventi precoci. Queste hanno più probabilità di avere risultati positivi dal momento che possono agire prima che si sia raggiunto lo stadio finale del danneggiamento dei tessuti muscolari. 

A suo avviso, dunque, prevenire la senescenza delle cellule satellite rappresenta una reale strategia terapeutica per la Duchenne?

Un recente studio di altri ricercatori (pubblicato nel dicembre 2010 su Cell)  supporta ulteriormente questa ipotesi. C’è stato per lungo tempo un mistero intorno ai topi affetti dalla stessa mutazione del gene della distrofina come i pazienti Duchenne, che però sviluppavano le alterazioni istologiche dei muscoli ma non i sintomi della malattia. E’ stato quindi creato un modello di topo con telomeri più corti; ebbene in esso la malattia presenta tutte le sue caratteristiche. Quando si esaurisce la riserva di cellule staminali emergono i sintomi. Nei topi si osserva un ciclo in cui al danno segue la riparazione, finché la capacità di riparare non si esaurisce. Nei topi con telomeri più corti questa capacità si esaurisce prima. Il team di ricercatori ha inoltre realizzato anche una controprova: trapiantando in questo modello murino cellule staminali muscolari sane, è emersa la capacità di riparazione del tessuto muscolare e l’alleviamento dei sintomi.

Sono attualmente in corso studi o sperimentazioni cliniche in tal senso?
Stiamo studiando adesso nel topo distrofico gli effetti dell’esercizio muscolare sui telomeri. Presto passeremo a sperimentare dei farmaci prima sull’animale e, se i risultati saranno incoraggianti, anche sui pazienti Duchenne.

Per approfondire:

Journal of Physiology - Exacerbation of pathology by oxidative stress in respiratory and locomotor muscles with Duchenne muscular dystrophy




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GUIDA alle ESENZIONI per le MALATTIE RARE (2019)

Malattie rare, GUIDA alle esenzioni

Con l'entrata in vigore dei nuovi LEA (15 settembre 2017) è stato aggiornato l’elenco delle malattie rare esenti.

OMaR (Osservatorio Malattie Rare), in collaborazione con Orphanet-Italia, ha realizzato una vera e propria Guida alle nuove esenzioni, ora aggiornata al 2019, con l'elenco ragionato dei nuovi codici, la lista completa di tutte le patologie esenti, le indicazioni su come ottenere l’esenzione e molto altro.

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