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Negli Stati Uniti, consistenti finanziamenti provenienti da organizzazioni di pazienti con DMD hanno permesso l’avvio di importanti progetti di ricerca preclinica e la creazione di una startup per portare la tecnologia Crispr in fase clinica. Se ne è parlato alla recente Conferenza Annuale di Parent Project Muscular Dystrophy

Sono sempre più numerose le organizzazioni di pazienti affetti da malattie invalidanti e senza cura che vedono nell’editing genomico una strada da percorrere per arrivare ad una soluzione terapeutica. La nuova tecnologia di ingegneria genetica basata sul sistema Crispr, definita anche come la nuova frontiera della terapia genica, agisce sul DNA e ha la potenzialità di correggere, in maniera precisa e definitiva, una o più mutazioni genetiche alla base della patologia. Dalla scoperta, nel 2011, di questa nuova tecnologia di editing genomico ad oggi, sono stati fatti passi da giganti e la ricerca si sta muovendo molto rapidamente dalla più basilare sperimentazione in laboratorio alla possibile applicazione in ambito clinico.

I ricercatori di tutto il mondo stanno studiando diverse strategie terapeutiche basate su Crispr che possano in futuro essere messe in campo per combattere importanti malattie quali i tumori - la prima sperimentazione clinica al mondo è stata avviata nel 2016 in Cina (leggi l’articolo su OMaR) - l’HIV, la malaria, l’Alzheimer, l’anemia falciforme, la fibrosi cistica e anche la distrofia muscolare di Duchenne. Ma non sono solo i ricercatori, e ovviamente le biotech, a puntare sulla carta Crispr: ad affiancarli e sostenerli ci sono adesso anche i pazienti.

Nell’ambito delle malattie rare e delle associazioni di pazienti, i primi importanti passi verso Crispr sono stati mossi dalla Cystic Fibrosis Foundation, un’importante fondazione costituita nel 1955 da genitori di bambini con la fibrosi cistica. A maggio 2016 è stata infatti avviata la collaborazione tra Editas Medicine, una biotech fondata dai pionieri della tecnologia Crispr, e la Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics (CFFT), organizzazione no profit, affiliata alla Cystic Fibrosis Foundation, che finanzia la ricerca scientifica sulla fibrosi cistica (leggi l’articolo su OMaR). L’accordo prevede un finanziamento di 5 milioni di dollari da parte di CFFT per un programma pluriennale in cui Editas Medicine si impegna a sviluppare strategie basate sulla tecnologia Crispr per la correzione del gene CFTR, le cui mutazioni sono alla base della fibrosi cistica.

Nel 2017, a muoversi sul fronte Crispr sono stati i pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), una grave malattia rara che colpisce l’intero tessuto muscolare scheletrico, i muscoli respiratori e il cuore. Lo scorso febbraio, l’organizzazione statunitense no profit CureDuchenne - fondata da genitori di bambini affetti da Duchenne – ha deciso di puntare sull’innovativa tecnologia di editing genomico con un finanziamento di 5 milioni di dollari, mediante il ramo investimenti CureDuchenne Ventures, che ha permesso la creazione di Exonics Therapeutics. Una nuovissima start-up focalizzata sulle malattie neuromuscolari, e in particolar modo sulla distrofia muscolare di Duchenne, che ha l’obiettivo di riuscire a trasferire sull’uomo i risultati ottenuti in diversi laboratori nel mondo con la ricerca preclinica su Crispr mirata a strategie terapeutiche. “Siamo felici di poter sostenere il team di Exonics e questo entusiasmante nuovo filone di ricerca per la Duchenne”, ha dichiarato Debra Miller, Presidente di CureDuchenne Ventures e Fondatrice di CureDuchenne. “Per noi genitori poter contribuire allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per il futuro dei nostri figli e di tutti i bambini e ragazzi Duchenne è una priorità”. Tra i fondatori di Exonics Therapeutics vi è Eric Olson, uno dei massimi esperti mondiali di malattie muscolari e professore al Southern Medical Center dell’Università del Texas. In questi ultimi anni, il suo laboratorio ha portato avanti diversi studi preclinici, con importanti risultati, per testare Crispr su topi modello per la distrofia muscolare e su cellule prelevate da pazienti Duchenne. “Siamo onorati di avere il sostegno della comunità Duchenne, e lavorare a stretto contatto con le famiglie è fondamentale per Exonics”,  ha sottolineato Olson. “Tutti i giorni ricevo email da parte dei genitori di bambini e ragazzi DMD, per me è un incredibile stimolo professionale e personale, e spero che riusciremo a far arrivare quanto prima la tecnologia Crispr in ambito clinico”.

Ad affiancare CureDuchenne c’è anche Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD), altra importante associazione statunitense di pazienti che da oltre venti anni è in prima linea nella lotta contro la distrofia muscolare di Duchenne. A dicembre 2016, PPMD ha infatti avviato una raccolta fondi per una somma complessiva di 250 mila dollari da destinare al finanziamento di studi preclinici condotti con Crispr per lo sviluppo di una terapia per la Duchenne, tra cui quelli condotti dal team di Eric Olson (leggi l’articolo su OMaR). Ed è proprio alla 23esima Conferenza Annuale di PPMD, che si è tenuta a Chicago dal 29 giugno al 2 luglio scorso, e che ha riunito oltre 500 persone tra ricercatori, clinici, aziende farmaceutiche, biotech e pazienti, che Olson ha illustrato lo stato dell’arte dell’editing genomico per la Duchenne e ha presentato gli ultimi dati sui suoi studi e i progetti futuri.

L’idea di base per l’utilizzo di Crispr nella Duchenne è di riuscire a correggere le mutazioni direttamente sul gene della distrofina e di indurre, così, la produzione della proteina la cui assenza causa questa distrofia muscolare. Per effettuare questa 'operazione genetica', il sistema Crispr viene veicolato nell’organismo mediante un vettore virale, nello specifico un virus adeno-associato (AAV) ideato per avere come bersaglio il tessuto muscolare. I vettori virali AAV sono generalmente utilizzati anche nella terapia genica classica. I diversi studi preclinici condotti dal team di Eric Olson al Southern Medical Center dell’Università del Texas hanno dato risultati sorprendenti e molto incoraggianti. Risultati che sono stati pubblicati su prestigiose riviste scientifiche quali Science nel 2014 e nel 2016, e Science Advances ad aprile 2017. Gli esperimenti hanno dimostrato un’elevatissima efficienza della tecnologia Crispr, con una produzione di distrofina fino all'80%, sia nelle cellule muscolari umane coltivate in laboratorio sia nel tessuto muscolare dei topi, associata a una diminuzione dell’infiammazione e della degenerazione del tessuto muscolare e ad un significativo incremento della forza muscolare nei topi. Un dato molto interessante è che la tecnologia Crispr assicura un alto grado di precisione e la possibilità di andare ad operare 'chirurgicamente' su diversi tipi di mutazione, da quelle più piccole (puntiformi) a quelle più estese (delezioni o duplicazioni di parte del gene). Potenzialmente, l’editing genomico potrebbe quindi correggere fino all'80% delle mutazioni responsabili della DMD, il che rende questo approccio sperimentale molto interessante per l’intera comunità Duchenne.

I dati illustrati a Chicago sono molto buoni sia sull’aspetto della sicurezza sia sull’aspetto dell’efficacia, ma si tratta ancora di una fase iniziale della ricerca preclinica, basata su modelli cellulari e murini. “Crispr è una tecnologia dalle grandi potenzialità ma giovanissima, bisogna procedere con cautela e in maniera sistematica”, ha spiegato Olson. “L’obiettivo finale è di approdare alla sperimentazione clinica, ma passare dal topo all’uomo è al momento un salto troppo grande, cambiano le dimensioni dell’organismo, la sua massa muscolare e la fisiologia. Il prossimo passo sarà testare Crispr su animali modello di taglia superiore”. Ed è proprio con lo scopo di avviare il processo di ricerca traslazionale, ovvero trasferire la ricerca dalla fase preclinica a quella clinica, che Eric Olson ha deciso di fondare Exonics Therapeutics con il supporto della comunità dei pazienti Duchenne. Per i prossimi anni, questa nuova startup sarà impegnata a mettere a punto un protocollo di terapia adeguato per l’uomo, ottimizzando il modo per veicolare i componenti del sistema Crispr in maniera tale che possano raggiungere la maggior parte dei muscoli e che l’effetto sia sicuro ed efficace. “La strada è ancora lunga ma le premesse sono buone”, ha dichiarato Olson. “Dopo lunghe attese, il 2018 vedrà l’avvio di una serie di trial clinici basati sulla terapia genica per la Duchenne. E sono convinto che tra qualche anno sarà la volta dell’editing genomico”. Se le previsioni di Olson si avvereranno, si tratterà di una pietra miliare nel campo delle malattie rare, e sarà anche merito del prezioso contributo dei pazienti Duchenne.



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