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La lipodistrofia congenita generalizzata (chiamata anche sindrome di Berardinelli-Seip) è una malattia rara caratterizzata da una quasi totale assenza di tessuto adiposo nel corpo e da un aspetto molto muscoloso. Il tessuto adiposo si trova in molte parti del corpo, persino sotto la pelle e intorno agli organi interni; immagazzina il grasso come riserva d'energia e funge anche da ammortizzatore.
La malattia fa parte di un gruppo di disturbi correlati noti come lipodistrofie, che sono tutti caratterizzati da una perdita di tessuto adiposo. Una carenza di questo tessuto porta al deposito di grasso in altre parti del corpo, come nel fegato e nei muscoli, e ciò provoca gravi problemi di salute.

I segni e sintomi della lipodistrofia generalizzata congenita di solito sono evidenti fin dalla nascita o dalla prima infanzia. Una delle caratteristiche più comuni è la resistenza all'insulina, una condizione in cui i tessuti del corpo non sono in grado di riconoscere l'insulina, un ormone che normalmente aiuta a regolare i livelli di zucchero nel sangue. La resistenza all'insulina può trasformarsi in una malattia più grave chiamata diabete mellito. Gli individui più colpiti hanno anche alti livelli di grassi circolanti nel sangue chiamati trigliceridi (ipertrigliceridemia), che può portare allo sviluppo di piccoli depositi gialli di grasso sotto la pelle (xantomi eruttivi) e all'infiammazione del pancreas (pancreatite).

Inoltre, la patologia provoca un accumulo anomalo di grassi nel fegato (steatosi epatica), che può evolvere in un ingrossamento del fegato (epatomegalia) e nell'insufficienza epatica. Alcuni individui affetti sviluppano una forma di malattia cardiaca chiamata cardiomiopatia ipertrofica, che può sfociare in insufficienza cardiaca e in un ritmo cardiaco anomalo (aritmia) che può portare alla morte improvvisa.

Le persone con lipodistrofia congenita generalizzata hanno un aspetto fisico caratteristico. Sembrano molto muscolose perché hanno una quasi totale assenza di tessuto adiposo e una crescita eccessiva di tessuto muscolare. La mancanza di tessuto adiposo sotto la pelle fa apparire in evidenza anche le vene. Gli individui affetti tendono ad avere il mento grande, le ossa prominenti sopra gli occhi (creste orbitali), grandi mani e piedi, e un ombelico prominente.

Le femmine affette possono avere un clitoride di dimensioni eccessive (clitoromegalia), una maggiore quantità di peli sul corpo (irsutismo), periodi mestruali irregolari e cisti multiple nelle ovaie, che possono essere correlate ai cambiamenti ormonali. Molte persone con questo disturbo sviluppano acanthosis nigricans, una condizione della pelle legata ad alti livelli di insulina nel sangue, che fa diventare densa, scura e vellutata la pelle degli incavi del corpo (collo, ascelle, ombelico e inguine).

I ricercatori hanno descritto quattro tipi di lipodistrofia congenita generalizzata, che si distinguono per la loro causa genetica. Queste forme hanno anche alcune differenze nei loro segni e sintomi tipici. Ad esempio, in aggiunta alle caratteristiche sopra descritte, alcune persone con la forma di tipo 1 sviluppano cisti nelle ossa lunghe delle braccia e delle gambe dopo la pubertà. Il tipo 2 può essere associato a ritardo mentale, che di solito è da lieve a moderato. Il tipo 3 sembra causare scarsa crescita e bassa statura, insieme ad altri problemi di salute. Il tipo 4 è associato a debolezza muscolare, ritardo nello sviluppo, anomalie articolari, restringimento della parte inferiore dello stomaco (stenosi pilorica) e grave aritmia.

La lipodistrofia congenita generalizzata ha una prevalenza stimata di una persona su 400.000 nella popolazione europea; nella letteratura medica sono state descritte fra le 300 e le 500 persone con questa condizione. Anche se è stata riportata nelle popolazioni di tutto il mondo, sembra essere più comune in alcune regioni del Libano e del Brasile.

Le mutazioni nei geni AGPAT2, BSCL2, CAV1, e PTRF causano rispettivamente i tipi di lipodistrofia congenita generalizzata da 1 a 4. Le proteine prodotte da questi geni giocano un ruolo importante nello sviluppo e nella funzione degli adipociti, che sono le cellule deputate all'accumulo del grasso nel tessuto adiposo.
Le mutazioni in uno qualsiasi di questi geni riduce o elimina la funzione delle rispettive proteine, compromette lo sviluppo, la struttura o la funzione degli adipociti e impedisce al corpo di accumulare e utilizzare i grassi in modo corretto. Queste anomalie del tessuto adiposo disturbano gli ormoni e influenzano molti organi del corpo, con i conseguenti vari segni e sintomi della lipodistrofia congenita generalizzata.
Alcuni dei geni associati alla malattia giocano un ruolo anche in altre cellule e tessuti. Ad esempio, la proteina prodotta dal gene BSCL2 è presente anche nel cervello, nonostante la sua funzione sia sconosciuta. Una perdita di questa proteina nel cervello può aiutare a spiegare il motivo per cui la lipodistrofia congenita generalizzata di tipo 2 è a volte associata a ritardo mentale.
In alcune persone con questa patologia, però, non è stata trovata alcuna mutazione nei geni sopra elencati: i ricercatori sono dunque alla ricerca di ulteriori cambiamenti genetici associati a questa malattia.

Questa condizione è ereditata come carattere autosomico recessivo, il che significa che entrambe le copie del gene in ogni cellula hanno delle mutazioni. I genitori di un individuo con una condizione autosomica recessiva portano ciascuno una copia del gene mutato, ma in genere non mostrano segni e sintomi della malattia.

Il trattamento consiste in una dieta a basso contenuto di grassi e nella gestione appropriata dell'insulino-resistenza e del diabete. La prognosi dipende dalla presenza delle complicazioni associate.
Attualmente per il trattamento della patologia esiste un farmaco, già approvato negli Stati Uniti ma ancora in attesa di approvazione da pate dell'EMA europea. Si tratta di un analogo della leptina, che non è altro che un ormone che in condizioni normali viene prodotto proprio dal tessuto adiposo in proporzione al suo volume.

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